奧地利科學院分子醫(yī)學研究中心 CeMM Giulio Superti-Furga 實驗室的科學家們開發(fā)了一種新方法，可以發(fā)現(xiàn)與癌癥和其他疾病領域相關(guān)的乳酸轉(zhuǎn)運蛋白的特異性抑制劑。檢測系統(tǒng)中鑒定出的化合物可以為癌癥治療提供新的起點。該研究現(xiàn)已發(fā)表在《細胞化學生物學》上。
轉(zhuǎn)運蛋白，包括最大的一類溶質(zhì)載體 (SLC) 家族，是主要位于細胞膜上的蛋白質(zhì)，負責細胞內(nèi)氨基酸、糖和核苷酸等營養(yǎng)物質(zhì)的供應和去除。它們是細胞代謝的關(guān)鍵參與者，在健康和疾病中發(fā)揮著重要作用。盡管它們具有重要的生理作用，并且被認為是有吸引力的治療靶點，但大多數(shù) SLC 尚未得到充分的藥理學研究。這正是奧地利科學院分子醫(yī)學研究中心科學主任、維也納醫(yī)科大學教授 Giulio Superti-Furga 的研究小組中眾多科學家正在研究的課題。
乳酸是糖酵解的最終產(chǎn)物，主要被稱為代謝廢物，但它也可用作能源。事實上，研究表明，在許多組織中，高度糖酵解的細胞會分泌乳酸，然后被鄰近細胞用作能量來源。例如，在骨骼肌、大腦、睪丸和腫瘤微環(huán)境 (TME) 中都觀察到了這一點。乳酸主要由 SLC16 家族成員跨膜轉(zhuǎn)運。研究特別將四種關(guān)鍵的乳酸轉(zhuǎn)運蛋白歸因于 SLC16A1 (MCT1) 和 SLC16A3 (MCT4) 基因的核心作用。朱利奧·蘇佩爾蒂·弗加解釋說，“一個多世紀以來，我們都知道腫瘤細胞往往是高度糖酵解的，并且腫瘤內(nèi)的乳酸濃度可以達到極限水平。但直到最近，我們才開始了解其后果。例如，高乳酸水平有助于抑制腫瘤內(nèi)的免疫細胞，或產(chǎn)生治療耐藥性。乳酸轉(zhuǎn)運蛋白在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，尤其是 SLC16A1 和 SLC16A3，它們被稱為主要的乳酸進口商和主要的乳酸轉(zhuǎn)運蛋白。乳酸輸出蛋白。這兩種轉(zhuǎn)運蛋白都被認為是有前途的藥物靶標。”
該研究的第一作者、Superti-Furga 實驗室的博士生 Vojtech Dvorak 補充道：“開發(fā)針對 SLC 的新藥物的主要障礙之一是細胞中存在的幾種轉(zhuǎn)運蛋白之間頻繁的功能冗余。這使得很難隔離潛在候選藥物對單個轉(zhuǎn)運蛋白的影響，從而確定選擇性。在我們之前的一個項目中，我們發(fā)現(xiàn)幾種細胞模型中存在 SLC16A1 和 SLC16A3 之間的合成致死性。這意味著細胞通常具有兩種轉(zhuǎn)運蛋白，并且當其中一種被藥物或基因抑制時如果其中一個丟失，另一個轉(zhuǎn)運蛋白可以補償。但是，例如，如果 SLC16A1 基因丟失，則細胞的生存將依賴于 SLC16A3(反之亦然)。我們意識到，通過創(chuàng)建幾種依賴于任一不同乳酸轉(zhuǎn)運蛋白的細胞系，我們可以利用它們來尋找高度選擇性的藥物。”
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