科學家發(fā)現(xiàn)，世界上使用最廣泛的一類抗真菌劑會導致病原體自毀。?？巳卮髮W領導的這項研究可能有助于改善保護食品安全和人類生命的方法。
真菌病害導致全球農作物損失高達四分之一。真菌病害還對人類構成威脅，對免疫系統(tǒng)較弱的人而言，甚至可能是致命的。
我們對抗真菌植物疾病的最強武器是唑類殺菌劑。這些化學產品占全球農業(yè)殺菌劑市場的四分之一，每年價值超過 38 億美元。抗真菌唑類還被廣泛用于治療可能對人類致命的致病真菌，這增加了它們在我們控制真菌疾病的努力中的重要性。
唑類化合物靶向病原體細胞中產生膽固醇樣分子(稱為麥角固醇)的酶。麥角固醇是細胞生物膜的重要組成部分。唑類化合物會消耗麥角固醇，從而殺死病原體細胞。然而，盡管唑類化合物非常重要，但科學家對病原體死亡的真正原因知之甚少。
在《自然通訊》雜志發(fā)表的一項新研究中，埃克塞特大學的科學家發(fā)現(xiàn)了唑類化合物殺死致病真菌的細胞機制。該論文的標題為“唑類化合物激活農作物致病真菌中的 I 型和 II 型程序性細胞死亡途徑”。?？巳卮髮W的馬丁·舒斯特博士和斯里達爾·基拉魯博士是該論文的共同作者。
由 Gero Steinberg 教授領導的研究小組將活細胞成像方法和分子遺傳學相結合，以了解為何抑制麥角固醇合成會導致作物致病真菌 Zymoseptoria tritic (Z. tritici) 細胞死亡。這種真菌會導致小麥葉斑病，這是一種溫帶氣候下的嚴重疾病，估計僅在英國，由于收成損失和殺菌劑噴灑，每年造成的損失就超過 3 億美元。
埃克塞特研究小組觀察了活的小麥細胞，用農用唑處理它們，并分析了細胞的反應。他們表明，以前認為唑類藥物通過穿孔外細胞膜殺死病原體細胞的觀點并不適用。相反，他們發(fā)現(xiàn)唑類藥物誘導的麥角固醇減少會增加細胞線粒體的活性，線粒體是細胞的“動力源”，需要產生驅動病原體細胞所有代謝過程的細胞燃料。
雖然產生更多“燃料”本身并不有害，但這一過程會導致更多有毒副產物的形成。這些副產物在病原體細胞中啟動一種“”程序，即細胞凋亡。此外，麥角固醇水平降低還會觸發(fā)第二條“自毀”途徑，導致細胞吞噬自己的細胞核和其他重要細胞器——這一過程稱為巨自噬。作者表明，這兩種細胞死亡途徑都是唑類致死活性的基礎。他們得出結論，唑類通過啟動自毀促使真菌病原體“”。
作者在稻瘟病真菌 Magnaporthe oryzae 中發(fā)現(xiàn)了唑類殺死病原體細胞的相同機制。這種真菌引起的疾病殺死了多達 30% 的水稻，而水稻是全球 35 億多人口的基本糧食作物。該團隊還測試了其他針對麥角固醇生物合成的臨床相關抗真菌藥物，包括特比萘芬、托氟酯和氟康唑。所有這些藥物都在病原體細胞中引發(fā)了相同的反應，表明細胞是麥角固醇生物合成抑制劑的普遍后果。
論文第一作者、?？巳卮髮W細胞生物學系主任兼生物成像中心主任 Gero Steinberg 教授表示：“我們的研究結果改寫了人們對唑類藥物如何殺死真菌病原體的普遍理解。我們發(fā)現(xiàn)唑類藥物會觸發(fā)細胞‘’程序，導致病原體自我毀滅。這種細胞反應發(fā)生在治療兩天后，表明細胞在接觸唑類藥物一段時間后會達到‘無法挽回的地步’。不幸的是，這讓病原體有時間對唑類藥物產生耐藥性，這也解釋了為什么唑類藥物在真菌病原體中耐藥性不斷增強，這意味著它們更有可能無法殺死農作物和人類的病原體。
“我們的研究揭示了我們最廣泛使用的化學控制劑在世界各地農作物和人類病原體中的活性。我們希望我們的研究結果能夠被證明有助于優(yōu)化控制策略，從而拯救生命并確保未來的糧食安全。”
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