細(xì)胞之間的有效通信對于許多生物過程至關(guān)重要，例如招募免疫細(xì)胞來對抗疾病。至少 80 種信號分子(包括腫瘤壞死因子和表皮生長因子)的快速釋放是由一種名為 ADAM17 的膜結(jié)合蛋白酶控制的。
該過程涉及 ADAM17 將信號分子從細(xì)胞膜中的前體形式中裂解(脫落)。 “偽蛋白酶”iRhom2 有助于 ADAM17 的成熟和運(yùn)輸。然而，由于缺乏結(jié)構(gòu)洞察力，這一過程背后的機(jī)制尚不清楚。
來自圣裘德兒童研究醫(yī)院和牛津大學(xué)的科學(xué)家今天在《分子細(xì)胞》雜志上發(fā)表文章，利用冷凍電子顯微鏡揭示了人類 ADAM17/iRhom2 復(fù)合物在活性和非活性狀態(tài)下的一系列結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)表明 iRhom2 充當(dāng) ADAM17 生命周期的看門人，與控制 ADAM17 活性的關(guān)鍵區(qū)域相互作用。
這項研究還為藥物設(shè)計提供了潛在的途徑，用于對抗慢性炎癥和自身免疫失調(diào)等疾病。“我們認(rèn)為有可能設(shè)計出直接針對 iRhom2 而不是 ADAM17 的小分子，或者針對 iRhom2 和 ADAM17 之間的界面，”共同通訊作者、圣猶達(dá)結(jié)構(gòu)生物學(xué)系博士 Chia-Hsueh Lee 說道。
已失活的蛋白酶重獲新生
iRhom2 是一種假蛋白酶：它具有菱形蛋白酶家族的所有結(jié)構(gòu)特征，但缺乏蛋白酶所特有的切割蛋白質(zhì)的能力。然而，就像老狗學(xué)會新把戲一樣，iRhom2 在 ADAM17 的支架和運(yùn)輸中發(fā)揮著新的作用。
結(jié)構(gòu)研究顯示，iRhom2 對 ADAM17 功能的影響始于兩種蛋白質(zhì)的初始合成。“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是 ADAM17 和 iRhom2 的合成場所，在這個階段，它們形成一個復(fù)合物，”Lee 解釋道。然后，iRhom2 促進(jìn) ADAM17 穿梭到高爾基體進(jìn)行成熟，在此，Lee 的結(jié)構(gòu)測試了之前認(rèn)為 iRhom2 僅作為“被動支架”的概念。
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