Rab29和LRRK2如何協(xié)同作用導(dǎo)致帕金森病仍不清楚。St.Jude研究人員確定了LRRK2與Rab29結(jié)合的結(jié)構(gòu)，揭示了LRRK2調(diào)控背后的奧秘，并為藥物設(shè)計(jì)提供了啟示。這項(xiàng)工作今天發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。
帕金森病是繼阿爾茨海默病之后第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，影響1-2%的65歲以上人口。與該疾病的遺傳聯(lián)系眾所周知，大約15%的病例有家族史。雖然與該疾病相關(guān)的基因有很多，但LRRK2突變是最常見(jiàn)的原因之一。由于其尺寸較大，對(duì)LRRK2的結(jié)構(gòu)研究一直很麻煩。
“這種蛋白質(zhì)的研究極具挑戰(zhàn)性，”通訊作者、圣裘德結(jié)構(gòu)生物學(xué)系孫吉博士說(shuō)。
盡管存在這些困難，Sun和他的團(tuán)隊(duì)還是于2021年在Cell中提出了全長(zhǎng)LRRK2的第一個(gè)結(jié)構(gòu)。
“在第一篇論文中，我們獲得了LRRK2的結(jié)構(gòu)，但該結(jié)構(gòu)顯示出非活性構(gòu)象，”Sun解釋道。蛋白質(zhì)通常有活性和非活性形式，受不同的細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)。有時(shí)，需要與另一種蛋白質(zhì)結(jié)合才能觸發(fā)結(jié)構(gòu)變化，將蛋白質(zhì)從非活性形狀轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕螤睢?ldquo;所以，我們開(kāi)始思考，‘我們有LRRK2的一個(gè)關(guān)鍵狀態(tài)。我們能得到它的活性構(gòu)象嗎?’”
冷凍電子顯微鏡捕獲LRRK2的活性狀態(tài)
尋找活性構(gòu)象并不像將Rab29添加到LRRK2中那么簡(jiǎn)單。LRRK2可以通過(guò)稱為寡聚化的過(guò)程與其他LRRK2分子結(jié)合。這可以將單個(gè)LRRK2單體(一個(gè)單元)轉(zhuǎn)變?yōu)槎垠w(兩個(gè)單元)-;甚至更大的組件。這意味著研究人員必須尋找代表活性形式的版本。還有一個(gè)問(wèn)題是Rab29位于細(xì)胞膜上。
Sun解釋說(shuō)：“在細(xì)胞中，大約90%或更多的LRRK2是細(xì)胞質(zhì)的。”他指的是細(xì)胞質(zhì)，即細(xì)胞膜包圍的液體，含有細(xì)胞的許多成分。“極少量的物質(zhì)位于膜表面并形成大的低聚物。這些是具有活性和功能的版本。”
研究人員(包括第一作者、圣裘德結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的HanwenZhu博士)利用冷凍電子顯微鏡確定了Rab29-LRRK2復(fù)合物的第一個(gè)結(jié)構(gòu)。這包括單體(一對(duì))和二聚體(兩對(duì))的結(jié)構(gòu)，但也包括意想不到的四聚體(四對(duì))。Zhu說(shuō)：“我們對(duì)這些結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)感到非常興奮，因?yàn)樗鼈兇砹嗽诨钴S狀態(tài)下捕獲的第一個(gè)高分辨率LRRK2結(jié)構(gòu)。”
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