幾十年來，大量對于治療各種疾病至關(guān)重要的蛋白質(zhì)仍然無法通過口服藥物治療。傳統(tǒng)的小分子通常難以與具有平坦表面的蛋白質(zhì)結(jié)合，或者需要對特定蛋白質(zhì)同系物具有特異性。通常，針對這些蛋白質(zhì)的較大生物制劑需要注射，限制了患者的便利性和可及性。
在《自然化學生物學》上發(fā)表的一項新研究中，洛桑聯(lián)邦理工學院ChristianHeinis教授實驗室的科學家們在藥物開發(fā)方面取得了一個重要的里程碑。他們的研究為新型口服藥物打開了大門，解決了制藥行業(yè)長期存在的挑戰(zhàn)。
有許多疾病的靶標已確定，但無法開發(fā)出結(jié)合并到達這些靶標的藥物。其中大多數(shù)是癌癥類型，這些癌癥中的許多靶標是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，它們對腫瘤生長很重要，但無法被抑制。”
該研究重點關(guān)注環(huán)肽，這是一種多功能分子，以其在結(jié)合具有挑戰(zhàn)性的疾病靶點方面的高親和力和特異性而聞名。與此同時，開發(fā)環(huán)肽作為口服藥物已被證明是困難的，因為它們被胃腸道快速消化或吸收不良。
Heinis說：“環(huán)肽對于藥物開發(fā)非常感興趣，因為這些分子可以與困難的靶標結(jié)合，而使用現(xiàn)有方法生成藥物一直具有挑戰(zhàn)性。”“但是環(huán)肽通常不能作為藥丸口服給藥，這極大地限制了它們的應(yīng)用。”
自行車運動的突破
研究小組以凝血酶為目標，凝血酶是一種關(guān)鍵的疾病靶點，因為它在血液凝固中發(fā)揮著核心作用。調(diào)節(jié)凝血酶是預(yù)防和治療中風和心臟病等血栓性疾病的關(guān)鍵。
為了生成能夠靶向凝血酶且足夠穩(wěn)定的環(huán)肽，科學家們開發(fā)了一種兩步組合合成策略來合成大量具有硫醚鍵的環(huán)肽庫，從而增強了口服時的代謝穩(wěn)定性。
“我們現(xiàn)在已經(jīng)成功地產(chǎn)生了環(huán)肽，它可以與我們選擇的疾病靶標結(jié)合，并且也可以口服給藥，”Heinis說。“為此，我們開發(fā)了一種新方法，在納米級化學合成數(shù)千種具有隨機序列的小環(huán)肽，并在高通量過程中進行檢查。”
兩步一鍋
新方法過程涉及兩個步驟，并在同一個反應(yīng)容器中進行，化學家將這一特點稱為“一鍋”。
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第一步是合成線性肽，然后經(jīng)過化學過程形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)——用技術(shù)術(shù)語來說，就是“環(huán)化”。這是通過使用“雙親電連接劑”(用于將兩個分子基團連接在一起的化合物)來形成穩(wěn)定的硫醚鍵來完成的。
在第二階段，環(huán)化肽經(jīng)歷?；?，這是將羧酸附著在它們上的過程，進一步使其分子結(jié)構(gòu)多樣化。
該技術(shù)消除了中間純化步驟的需要，允許直接在合成板中進行??高通量篩選，結(jié)合數(shù)千種肽的合成和篩選，以識別對特定疾病靶點(在本例中為凝血酶)具有高親和力的候選物。
使用該方法，領(lǐng)導(dǎo)該項目的博士生ManuelMerz能夠生成一個包含8,448個環(huán)肽的綜合庫，平均分子量約為650道爾頓(Da)，僅略高于建議口服的最大限制500Da可用的小分子。環(huán)肽還表現(xiàn)出對凝血酶的高親和力。
在大鼠身上進行測試時，該肽的口服生物利用度高達18%，這意味著環(huán)肽藥物口服時，有18%成功進入血液并產(chǎn)生治療作用?？紤]到口服環(huán)肽的生物利用度通常低于2%，將這一數(shù)字提高到18%對于生物制劑類別(包括肽)的藥物來說是一個重大進步。
設(shè)定目標
通過實現(xiàn)環(huán)肽的口服利用，該團隊為治療一系列傳統(tǒng)口服藥物難以解決的疾病開辟了可能性。該方法的多功能性意味著它可以適應(yīng)多種蛋白質(zhì)，有可能在目前醫(yī)療需求未得到滿足的領(lǐng)域帶來突破。
“為了將該方法應(yīng)用于更具挑戰(zhàn)性的疾病目標，例如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，可能需要合成和研究更大的文庫，”ManuelMerz說。“通過進一步自動化這些方法的步驟，擁有超過一百萬個分子的文庫似乎觸手可及。”
在該項目的下一步中，研究人員將針對幾個細胞內(nèi)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用靶點，針對這些靶點很難開發(fā)基于經(jīng)典小分子的抑制劑。他們相信至少可以為其中一些開發(fā)口服適用的環(huán)肽。
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