鐮狀細(xì)胞病 (SCD) 是最常見的致命遺傳疾病，每年影響全球超過 300,000 名新生兒。它會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性疼痛、器官衰竭和過早死亡。由麻省理工學(xué)院布羅德研究所、哈佛大學(xué)和圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已經(jīng)展示了一種堿基編輯方法，可以有效地糾正患者血液干細(xì)胞和小鼠中 SCD 的潛在突變。這種基因編輯治療在動(dòng)物模型中挽救了疾病癥狀，使健康血細(xì)胞的長(zhǎng)期生產(chǎn)成為可能。
SCD 的根源是血紅蛋白基因 HBB 的兩個(gè)突變拷貝，它導(dǎo)致紅細(xì)胞從圓盤形變?yōu)殓牭缎?mdash;—引發(fā)一系列導(dǎo)致器官損傷、反復(fù)疼痛和過早死亡的事件。在這項(xiàng)研究中，研究人員使用一種稱為堿基編輯的分子技術(shù)，將致病性 DNA 的單個(gè)字母直接轉(zhuǎn)化為人類造血細(xì)胞和 SCD 小鼠模型中的 HBB 無害遺傳變異。
“我們能夠使用定制的堿基編輯器糾正細(xì)胞和動(dòng)物模型中的致病變異，而無需雙鏈 DNA 斷裂或?qū)⑿碌?DNA 片段插入基因組，”共同資深作者 David Liu 說，Richard博德研究所默金醫(yī)療保健變革技術(shù)研究所的默金教授和主任，哈佛大學(xué)教授，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。“這是一項(xiàng)重大的團(tuán)隊(duì)努力，我們希望堿基編輯將為鐮狀細(xì)胞病的治療策略提供有希望的基礎(chǔ)。”
“我們的研究說明了多學(xué)科合作的力量和興奮，可以為遺傳疾病創(chuàng)造基于機(jī)制的新療法，”共同資深作者、圣裘德血液學(xué)系主任米切爾韋斯說。“特別是，我們結(jié)合了蛋白質(zhì)工程、堿基編輯和紅細(xì)胞生物學(xué)方面的專業(yè)知識(shí)，創(chuàng)造了一種治療和可能治愈鐮狀細(xì)胞病的新方法。”
這項(xiàng)工作發(fā)表在《自然》雜志上，由博德研究所的共同第一作者 Gregory Newby 和圣裘德兒童研究醫(yī)院的 Jonathan Yen、Kaitly Woodard 和 Thiyagaraj Mayuranathan 領(lǐng)導(dǎo)。
改進(jìn)的方法
目前，治愈 SCD 的唯一既定方法是骨髓移植——但為患者找到合適的骨髓供體很困難，而且接受移植的患者可能會(huì)遭受危險(xiǎn)的副作用。雖然有許多正在開發(fā)的基因編輯療法通過直接修改患者自身的骨髓來避免這些風(fēng)險(xiǎn)，但這些實(shí)驗(yàn)性療法依賴于在細(xì)胞中引入新的 DNA 或切割基因組 DNA，這也會(huì)導(dǎo)致不良影響。
在這項(xiàng)工作中，研究小組使用了所謂的“腺嘌呤堿基編輯器”，這是劉的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的一種分子工具，可以靶向特定基因序列并將 DNA 堿基對(duì) A* T 轉(zhuǎn)化為 G* C，從而改變位于單對(duì)核苷酸的水平。本研究中使用的堿基編輯器包括實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化的 Cas9 變體——一種 CRISPR 相關(guān)蛋白，將堿基編輯器定位在基因組中突變的 HBB 位點(diǎn)——以及一種實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化的酶，可將目標(biāo) A 轉(zhuǎn)化為像 G 一樣配對(duì)的堿基。堿基編輯器還引導(dǎo)細(xì)胞修復(fù)互補(bǔ)的 DNA 鏈，完成目標(biāo) A* T 堿基對(duì)向 G* C 的轉(zhuǎn)化。
鐮狀細(xì)胞病的單一 DNA 突變是健康血紅蛋白基因中的 A 已被更改為 T。雖然腺嘌呤堿基編輯器無法逆轉(zhuǎn)這種變化，但它可以將該 T 轉(zhuǎn)換為 C。這種編輯改變了危險(xiǎn)形式的血紅蛋白轉(zhuǎn)化為一種天然存在的非致病性變異，稱為“血紅蛋白望加錫”。
標(biāo)簽： 鐮狀細(xì)胞病
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