盡管癌癥免疫療法已成為針對各種不同癌癥的有前途的護理標準療法-在某些情況下甚至可能是一種療法-但它并不對每個人都有效，并且研究人員越來越將注意力轉(zhuǎn)向了解為什么。
例如，醫(yī)生注意到，最初對稱為檢查點抑制劑的免疫療法藥物反應(yīng)良好的患者，例如靶向PD-1蛋白的藥物，如果其癌癥已從其初始位置轉(zhuǎn)移到形成，則可能對這些療法產(chǎn)生耐藥性肝臟中的其他腫瘤-即使其原發(fā)癌距肝臟很遠。
在2020年10月2日發(fā)表于《科學免疫學》上的一項新研究中，由血液學和腫瘤學臨床研究員James M. MD，MHS領(lǐng)導(dǎo)的UCSF研究團隊使用一種獨特的小鼠模型來了解這種情況是如何發(fā)生的。
然后，研究人員包括高級作者Jeffrey Bluestone博士，微生物學和免疫學副教授以及AW和Mary Margaret Clausen杰出的代謝和內(nèi)分泌學教授在內(nèi)的研究人員表明，在聯(lián)合療法中添加第二種檢查點抑制劑可以克服這種耐藥性，并且可能會大大提高免疫療法在肝轉(zhuǎn)移患者中的有效性。
李說：“肝臟實際上觸發(fā)了遠處免疫細胞的差異。”此外，他補充說：“肝臟可以選擇敵人，它想要保護還是不保護。”
癌癥有時可以通過掩蓋自己的免疫系統(tǒng)來避免在體內(nèi)進行檢測。它們可以產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)，例如PD-L1，可以“關(guān)閉”稱為調(diào)節(jié)性T細胞的細胞(Tregs;發(fā)音為“ tee-regs”)，從而降低攻擊癌癥的其他T細胞的免疫反應(yīng)。一些檢查點抑制劑通過阻止PD-L1與T細胞上的PD-1脫開關(guān)結(jié)合而抵消了這種掩蓋過程，從而實現(xiàn)了針對癌細胞的正常防御性免疫反應(yīng)。
肝臟負責直接從消化系統(tǒng)和身體其他部位過濾大量血液，它在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中起著意想不到的重要作用-具體來說，是通過發(fā)出信號告知其遇到的清除蛋白它的工作來自敵對的入侵者，應(yīng)該忽略。
在帕克癌癥免疫療法研究所的支持下，科學家通過在兩個單獨的位置植入小鼠癌細胞來模擬轉(zhuǎn)移，這兩個位置分別是皮膚下，然后是肝或肺。他們發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，證明當癌癥在肝臟中扎根時，它具有“獨特的抑制作用”，能夠利用肝臟的力量來重新訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，并影響對遠離人體的相關(guān)癌癥的免疫反應(yīng)。
與在肺中植入繼發(fā)性癌癥的小鼠相比，抗PD-1治療后在繼發(fā)性肝癌的小鼠中的存活率明顯更差：免疫系統(tǒng)無法學會識別肝臟腫瘤，或者值得注意的是，在皮。
Lee說，這種免疫系統(tǒng)識別水平使研究團隊陷入了一種可能的機制，因為“只有少數(shù)幾種細胞可以特異性地調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，” Tregs表示。Bluestone花了數(shù)十年的時間研究這些細胞，這就是研究人員尋求解釋的地方。肝腫瘤能否改變Tregs以及其他T細胞對單獨但相關(guān)的腫瘤的反應(yīng)?
研究小組使用單細胞分析顯示，在患有肝腫瘤的小鼠中，與相關(guān)“原發(fā)性”腫瘤相關(guān)的T細胞活化程度不高。最后，研究人員表明，肝臟腫瘤會改變哪些基因在Tregs中表達，并通過這些細胞改變許多其他免疫系統(tǒng)細胞的表達。“事實證明，患有肝癌的小鼠和沒有肝癌的小鼠的皮膚腫瘤之間的Treg含量沒有差異。這是質(zhì)量上的差異，” Lee說。
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