轉(zhuǎn)錄因子在將基因編碼的遺傳信息轉(zhuǎn)化為所有細(xì)胞和生物體中的蛋白質(zhì)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合 DNA，打開或關(guān)閉基因，并控制 DNA 轉(zhuǎn)錄為蛋白質(zhì)合成所需的 mRNA 的速率。由于它們?cè)谵D(zhuǎn)錄控制中的核心作用，許多疾病可以追溯到轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)。抑制它們的活性，特別是在癌癥中，提供了治療潛力，但許多轉(zhuǎn)錄因子都有自己的伎倆。它們的激活結(jié)構(gòu)域本質(zhì)上是無序的，這意味著構(gòu)成該結(jié)構(gòu)域的氨基酸鏈缺乏清晰的三維結(jié)構(gòu)。由于缺乏穩(wěn)定的 3D 結(jié)構(gòu)，幾乎不可能設(shè)計(jì)出與激活域結(jié)合的藥物。
由博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組。IRB 巴塞羅那、ICREA 和巴塞羅那大學(xué)的 Xavier Salvatella 和 Antoni Riera、馬克斯普朗克分子遺傳學(xué)研究所的 Denes Hnisz 和 BC 癌癥中心(加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué))的 Marianne D. Sadar - 專注于本質(zhì)無序蛋白質(zhì)的趨勢(shì)形成所謂的生物分子縮合物。他們發(fā)現(xiàn)，凝結(jié)所涉及的機(jī)制可用于抑制前列腺癌中的雄激素受體活性。
我們優(yōu)化雄激素受體抑制劑的基本原理可用于抑制其他轉(zhuǎn)錄因子，從而為解決未滿足的醫(yī)療需求開辟新的可能性。”
細(xì)胞液滴，一種靶向轉(zhuǎn)錄因子的新方法
生物分子凝聚物類似于顯微鏡下漂浮在水面上的蛋白質(zhì)斑點(diǎn)。冷凝物在稱為液-液相分離的過程中形成，類似于油滴與水混合時(shí)如何聚結(jié)。“我們之前觀察到，當(dāng)你向細(xì)胞中添加哪怕是極少量的激活分子(例如睪酮)時(shí)，雄激素受體就會(huì)形成生物分子凝聚物”Shaon Basu 博士說，他現(xiàn)在是夏里特大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家，也是這項(xiàng)研究的第一批研究人員之一。作者與巴塞羅那 IRB 的 Paula Martínez-Cristobal 博士合作?？茖W(xué)家們推測，雄激素受體的激活與其形成液滴的傾向之間可能存在聯(lián)系。他們與生物物理學(xué)家 Salvatella 博士合作，利用核磁共振技術(shù)識(shí)別了本質(zhì)上無序的激活域內(nèi)的幾個(gè)短片段，這些片段對(duì)于相分離至關(guān)重要。
此外，相同的短片段對(duì)于受體的基因激活功能也是必需的。“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)可溶時(shí)，激活結(jié)構(gòu)域中的短序列往往會(huì)變得混亂，令人驚訝的是，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃縮在凝聚物中時(shí)，這些區(qū)域似乎會(huì)形成更穩(wěn)定的螺旋，”Hnisz 博士解釋道。短螺旋產(chǎn)生瞬時(shí)結(jié)合袋，當(dāng)受體處于凝結(jié)物時(shí)可以用抑制劑靶向該結(jié)合袋。
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