今天發(fā)表在eLife上的一項(xiàng)研究表明，影響以前與尿道發(fā)育無關(guān)的發(fā)育基因的遺傳變異可能導(dǎo)致先天性疾病，這是年輕男性腎衰竭的最常見原因。
這一發(fā)現(xiàn)可能有助于科學(xué)家更好地了解導(dǎo)致一種稱為后尿道瓣膜 (PUV) 的罕見疾病的原因，這種疾病會影響 4,000 名男性中的 1 名，并導(dǎo)致尿道阻塞和膀胱中的尿液積聚，進(jìn)而損害腎臟。大約三分之一患有這種疾病的人在 30 歲之前會出現(xiàn)腎功能衰竭。受影響的人經(jīng)常接受手術(shù)以消除阻塞，但大多數(shù)人即使在手術(shù)后仍會出現(xiàn)泌尿道問題。因此，需要對這種疾病的病因有新的認(rèn)識，以更好地了解泌尿道在健康和疾病中是如何發(fā)展的，并可能為未來的新治療方法提供信息。
“PUV 不遵循孟德爾遺傳模式，其中每個父母都為一個性狀貢獻(xiàn)兩個可能的等位基因之一，科學(xué)家尚未確定單一基因原因，”主要作者 Melanie Chan 博士解釋說，她作為臨床研究進(jìn)行了研究英國倫敦倫敦大學(xué)學(xué)院腎臟醫(yī)學(xué)系研究員“這表明這種疾病的遺傳基礎(chǔ)更為復(fù)雜。”
為了確定遺傳原因，Chan 及其同事分析了 132 名患有 PUV 的無關(guān)男性和 23,727 名沒有這種疾病的人的基因組，這些人被招募到英國的 100,000 基因組計(jì)劃中。他們包括具有不同遺傳血統(tǒng)的個體，包括南亞、非洲和歐洲血統(tǒng)的人。他們發(fā)現(xiàn)了兩種與 PUV 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳變異。一種是位于染色體 12q24.21 上的常見遺傳變異，另一種是位于染色體 6p21.1 上的罕見遺傳變異。他們在另一組歐洲血統(tǒng)的個體中證實(shí)了這兩種遺傳差異與疾病之間的聯(lián)系，其中包括 395 名患有 PUV 的男性和 4,152 名沒有這種情況的人。
然后，該團(tuán)隊(duì)將 12q24.21 上的變異映射到一個稱為 TBX5 的基因，該基因有助于打開或關(guān)閉其他基因。他們還將 6p21.1 變異映射到稱為 PTK7 的基因，該基因在細(xì)胞發(fā)育中起重要作用。當(dāng)他們觀察來自發(fā)育中的人類胚胎的細(xì)胞時，他們發(fā)現(xiàn)基因編碼的蛋白質(zhì)在發(fā)育中的泌尿道中很活躍。這一發(fā)現(xiàn)表明這些蛋白質(zhì)的改變可能會干擾正常的尿道發(fā)育。
最后，他們表明，染色體的結(jié)構(gòu)變化，包括 DNA 片段的翻轉(zhuǎn)或其他改變基因表達(dá)調(diào)控的變化，也與 PUV 相關(guān)。
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