與內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的小鼠模型中的自閉癥易感性 FDA批準(zhǔn)首個(gè)雷特綜合征治療方法 手性粒子實(shí)現(xiàn)納米醫(yī)學(xué)的前景 編寫CRISPR激活規(guī)則 搜索引擎關(guān)鍵詞怎么優(yōu)化(搜索引擎關(guān)鍵詞怎么優(yōu)化排版) 腸道微生物組在CAR-T細(xì)胞免疫治療反應(yīng)中發(fā)揮作用 豆類巨型基因組首次測序 先天免疫分子與ALS神經(jīng)變性有關(guān) SwitchTherapeutics走出秘密推進(jìn)首創(chuàng)的RNAi技術(shù) 細(xì)胞和基因治療彈射器開設(shè)過程分析技術(shù)實(shí)驗(yàn)室 一對(duì)一輔導(dǎo)班有哪些優(yōu)勢呢?(上一對(duì)一輔導(dǎo)班的優(yōu)勢) 小牛直播app怎么清空緩存 NBA專家傳授投籃手型技巧講解(如何訓(xùn)練投籃手型) 如何用米線機(jī)做出美味的米線?(如何用米線機(jī)做出美味的米線圖片) LOLs9劍圣打野符文 S9無極劍圣打野符文加點(diǎn)圖(lol打野劍圣符文天賦s9) 怎么用微信快速借五千塊錢(怎么用微信快速借五千塊錢到賬) 會(huì)計(jì)代賬公司怎么做(代賬會(huì)計(jì)公司怎么做賬) 彩虹島物語名字怎么用特殊符號(hào)(彩虹島物語名字怎么用特殊符號(hào)代替) 在哪里可以查到微信的年總賬單?(微信里的年賬單在哪里查) 蘋果手機(jī)怎么刷機(jī)(蘋果手機(jī)怎么刷機(jī)恢復(fù)出廠設(shè)置) xp仿win7主題怎么下載 公司怎么節(jié)電(公司怎么節(jié)電的) 防霧霾口罩哪種好?(防霧霾口罩哪種好用) 電腦任務(wù)欄下方的聲音喇叭圖標(biāo)不見了怎么辦?(電腦任務(wù)欄喇叭圖標(biāo)沒了) 怎么才能生雙胞胎(怎么才能生雙胞胎女兒) 龍將經(jīng)典戰(zhàn)役-單人戰(zhàn)役全解析 上(馬龍經(jīng)典戰(zhàn)役) 太陽傘哪種好★如何選購太陽傘(怎樣選太陽傘) 流星蝴蝶劍無限氣開啟方法(流星蝴蝶劍無限氣開啟方法視頻) ie瀏覽器怎么下載安裝(ie瀏覽器怎么下載安裝包) 澳洲bioisland兒童補(bǔ)鋅片怎么吃?(澳洲bioisland鋅片吃法) 拼多多退款最新流程?(拼多多退款最新流程圖片) 如何激活iphone4(如何激活iphone4手機(jī)) 大粉水怎么用(大粉水怎么用效果好) 辣子雞丁的做法 家常辣子雞丁的做法(正宗的辣子雞丁的做法竅門) 嶗山雕龍嘴海邊燒烤攻略(嶗山雕龍嘴附近景點(diǎn)) 企業(yè)微信怎么設(shè)置微工作臺(tái)(企業(yè)微信添加工作臺(tái)詳細(xì)步驟) 用滴滴快車打車的11個(gè)步驟(用滴滴快車打車的11個(gè)步驟是什么) 宏基筆記本電腦的維修網(wǎng)點(diǎn)查詢方法(宏基電腦維修電話) 怎樣增加夫妻之間的情趣(怎樣增加夫妻之間的情趣啊) 法師職業(yè)大廳怎么去(法師職業(yè)大廳任務(wù)怎么開啟) Win10怎么更新系統(tǒng)(怎么更新win10系統(tǒng)) 舊車置換新車怎么置換補(bǔ)貼(舊車置換新車怎么置換補(bǔ)貼多久下來) 我叫MT全3D版雪色守衛(wèi)者關(guān)卡怎么過 手工自制帆布包教程(手工自制帆布包教程簡單) 解決新鞋子磨腳后跟的方法?(解決新鞋子磨腳后跟的方法視頻) 蔥爆牛肉怎么做(蔥爆牛肉怎么做才嫩) 宜昌清江畫廊自助旅游攻略(宜昌清江畫廊自助旅游攻略攻略) PSV破解快速安裝游戲教程(psv破解版安裝游戲教程) 手機(jī)QQ安全中心怎樣登陸以及驗(yàn)證 (qq要安全驗(yàn)證怎么登陸) 奴役奧德賽西游90度墻角跳不過去怎么辦
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與內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的小鼠模型中的自閉癥易感性

導(dǎo)讀 自閉癥(自閉癥譜系障礙;ASD)發(fā)病的復(fù)雜機(jī)制尚不完全清楚,研究神經(jīng)發(fā)育障礙的研究人員通常使用動(dòng)物模型,尤其是小鼠模型。一種稱為BTBR/J的...

自閉癥(自閉癥譜系障礙;ASD)發(fā)病的復(fù)雜機(jī)制尚不完全清楚,研究神經(jīng)發(fā)育障礙的研究人員通常使用動(dòng)物模型,尤其是小鼠模型。一種稱為BTBR/J的小鼠品系代表了最常用的特發(fā)性自閉癥小鼠模型。由神戶大學(xué)TakumiToru博士和研究員Chia-wenLin博士領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)國際研究合作現(xiàn)已取得新發(fā)現(xiàn),有助于描述小鼠模型中自閉癥的發(fā)病情況。

使用BTBR/J小鼠模型和姐妹小鼠品系BTBR/R進(jìn)行的詳細(xì)成像和行為實(shí)驗(yàn)的綜合結(jié)果表明,內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)激活會(huì)增加胎兒對(duì)自閉癥的易感性。研究人員還發(fā)現(xiàn),BTBR/R小鼠表現(xiàn)出類似自閉癥的行為,但學(xué)習(xí)能力并未降低,他們認(rèn)為這使得該品系成為比廣泛使用的BTBR/J模型更準(zhǔn)確的自閉癥模型。

希望進(jìn)一步的研究將有助于更好地對(duì)自閉癥類型進(jìn)行分類,并為神經(jīng)發(fā)育障礙提供新的治療策略??茖W(xué)家們在《分子精神病學(xué)》上報(bào)告了他們的工作(“具有新見解的舊模型:內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒推動(dòng)了自閉癥譜系障礙易感性的進(jìn)化,并在發(fā)育過程中劫持了轉(zhuǎn)錄機(jī)制”),科學(xué)家們表示,他們的研究“通過暗示,揭示了BTBR菌株的特發(fā)性病因”作為多種遺傳機(jī)制和病毒感染的疊加模型。”他們進(jìn)一步表明,針對(duì)BTBR小鼠中增強(qiáng)的ERV活性或其感染過程將是開發(fā)免疫失調(diào)亞型ASD可能治療策略的下一步。

研究小組指出:“自閉癥譜系障礙是一種具有復(fù)雜遺傳結(jié)構(gòu)和異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙,這阻礙了該疾病治療策略的制定,2018年患病率為2.3%。”被診斷患有自閉癥的人數(shù)持續(xù)增加的原因包括診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化以及高齡父親變得越來越普遍。

自閉癥與遺傳因素密切相關(guān),可能是由DNA結(jié)構(gòu)異常引起的,例如拷貝數(shù)變異(CNV)。“……越來越多的證據(jù)表明,CNV(染色體中的大規(guī)模結(jié)構(gòu)變異)發(fā)揮著重要作用,直接導(dǎo)致ASD病理學(xué)或ASD易感性,”研究人員補(bǔ)充道。

動(dòng)物模型,尤其是小鼠,經(jīng)常用于研究來闡明自閉癥的病理學(xué)。在這些模型中,BTBR/J是自閉癥自然發(fā)病的常用小鼠模型。研究報(bào)告了BTBR/J小鼠的各種異常情況,包括胼胝體(連接大腦左右半球)受損和過度的免疫系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)。然而,目前尚不完全清楚為什么這個(gè)特定的譜系表現(xiàn)出類似自閉癥的行為異常。

新報(bào)告的研究目的是闡明自閉癥樣行為異常的發(fā)病機(jī)制。為此,研究人員使用BTBR/J和BTBR/R動(dòng)物進(jìn)行了比較分析。

研究人員首先對(duì)BTBR/J和BTBR/R小鼠進(jìn)行了MRI掃描,以研究大腦每個(gè)區(qū)域的結(jié)構(gòu)差異。結(jié)果揭示了BTBR/J和BTBR/R小鼠在33個(gè)區(qū)域(包括杏仁核)之間的差異。一個(gè)特別顯著的差異是,雖然BTBR/J動(dòng)物的大腦胼胝體受損,但BTBR/R動(dòng)物的這部分大腦卻是正常的。胼胝體是連接左右半球的大腦區(qū)域。

研究小組接下來使用基于陣列的比較基因組雜交來比較BTBR/R和正常B6小鼠模型中的CNV。結(jié)果顯示,與B6小鼠相比,BTBR/R動(dòng)物的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)水平顯著升高。研究小組解釋說:“ERV是種系中古代逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的殘余物。他們表示:“有趣的是,通過分析已識(shí)別的CNV中的重復(fù)序列,我們發(fā)現(xiàn)ERV可能參與加速兩種BTBR菌株中CNV的形成。”

隨后的qRT-PCR分析表明,這些逆轉(zhuǎn)錄病毒在BTBR/R小鼠中被激活,在B6動(dòng)物中進(jìn)行的比較測試表明,這種逆轉(zhuǎn)錄病毒激活是BTBR特有的。BTBR/R小鼠的單細(xì)胞RNA分析揭示了各種基因(包括應(yīng)激反應(yīng)基因)表達(dá)的變化,這些變化表明內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒激活。

對(duì)胚胎BTBR小鼠組織的單細(xì)胞RNA分析提供了這些動(dòng)物中ERV激活的進(jìn)一步證據(jù),因?yàn)樵贓RV下游的一組基因中觀察到表達(dá)變化。“……通過單細(xì)胞RNA測序(scRNAseq),確定了胚胎發(fā)育過程中ERV激活的證據(jù),”他們進(jìn)一步指出。

雖然BTBR/J和BTBR/R小鼠具有相同的血統(tǒng),但實(shí)驗(yàn)揭示了兩種模型小鼠在空間學(xué)習(xí)能力和其他行為方面的差異。研究人員進(jìn)行了一組實(shí)驗(yàn),全面研究BTBR/J和BTBR/R在行為層面的差異。他們表示:“使用B6作為對(duì)照,進(jìn)行了行為測試電池來比較BTBR/R和BTBR/J。”

這些測試的結(jié)果表明,BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠焦慮程度較低,并且在超聲發(fā)聲方面表現(xiàn)出質(zhì)的變化,這是評(píng)估小鼠溝通能力的一種方法。BTBR/R小鼠還表現(xiàn)出更多的自我梳理行為,并在彈珠埋藏測試中埋藏了更多的彈珠。“BTBR/R花在自我梳理上的時(shí)間比BTBR/J小鼠多約30%。在彈珠埋藏測試中,BTBR/R顯示出更強(qiáng)的重復(fù)行為表型,超過75%的彈珠完全或半埋藏。”這兩項(xiàng)測試旨在檢測自閉癥患者的重復(fù)行為異常。從結(jié)果來看,很明顯,BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠表現(xiàn)出更多的重復(fù)行為(即,它們有更多的癥狀)。

三室社交互動(dòng)測試測量一只小鼠與另一只小鼠的接近程度,結(jié)果也顯示BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠有更明顯的社交缺陷。此外,巴恩斯迷宮中的空間學(xué)習(xí)測試結(jié)果表明,雖然BTBR/J小鼠與B6(正常小鼠)相比表現(xiàn)出學(xué)習(xí)能力下降,但BTBR/R小鼠表現(xiàn)出與正常B6動(dòng)物相似的能力。“......當(dāng)通過Barnes迷宮分析海馬依賴性記憶時(shí),BTBR/R往往比B6更快地學(xué)習(xí)任務(wù),并且在訓(xùn)練結(jié)束時(shí)與目標(biāo)的延遲時(shí)間相似,而BTBR/J在整個(gè)訓(xùn)練中表現(xiàn)不佳時(shí)期。”

總體而言,研究表明逆轉(zhuǎn)錄病毒激活會(huì)導(dǎo)致BTBR小鼠的拷貝數(shù)變異增加,從而導(dǎo)致BTBR/J和BTBR/R小鼠的行為和大腦結(jié)構(gòu)出現(xiàn)差異。他們表示:“有趣的是,表觀遺傳沉默機(jī)制受到干擾會(huì)導(dǎo)致ERV過度活躍,ERV是古代逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的一種移動(dòng)遺傳元件,會(huì)增加兩種BTBR菌株中CNV的從頭形成。”“這一特征使得BTBR菌株成為一個(gè)仍在進(jìn)化的多基因座模型,具有更高的ASD易感性……古老的病毒感染和重新激活會(huì)長期影響宿主基因組的不穩(wěn)定性,并對(duì)胚胎發(fā)育產(chǎn)生持續(xù)影響。”

BTBR/J小鼠被研究人員廣泛用作自閉癥小鼠模型。新報(bào)告的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了其他譜系的BTBR/R小鼠的有用性,因?yàn)樗鼈儽憩F(xiàn)出類似自閉癥的行為,而不會(huì)損害空間學(xué)習(xí)能力。研究小組指出:“隨著這一舊模型的新進(jìn)展,我們的研究提供了對(duì)ASD易感性在基因組中如何演變的見解,并建議BTBR/R作為研究自閉癥核心病因的精確模型。”結(jié)果還表明,有可能開發(fā)出抑制ERV激活的自閉癥新療法。然而,有必要根據(jù)自閉癥的發(fā)病機(jī)制對(duì)自閉癥亞型進(jìn)行分類,這是開辟自閉癥新治療途徑的重要第一步。

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