臨床前研究中仿生分子促進(jìn)骨再生 OBiO科技與CHINAGENE簽署基因治療制造服務(wù)協(xié)議 以前所未有的細(xì)節(jié)揭示耐藥性胰腺癌 雙CRISPR基因編輯策略治愈動(dòng)物HIV-1 有效溝通人工智能揭示大腦如何理解聲音 非洲迷幻植物啟發(fā)抗抑郁和抗成癮候選藥物的設(shè)計(jì) 超聲波設(shè)備打開血腦屏障治療人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 腸道微生物組改變身體對癌癥免疫療法的反應(yīng) FDA批準(zhǔn)首個(gè)RSV疫苗 深度學(xué)習(xí)模型按類型對癌細(xì)胞進(jìn)行分類 筆記本電腦性能介紹(筆記本電腦性能介紹辦公本) 怎么查詢個(gè)人社保信息(用社??ㄌ?hào)怎么查詢個(gè)人社保信息) 樂園魔城2攻略(樂園魔城2圖文攻略) 戴王冠的公主怎么畫?(戴王冠的公主怎么畫圖片) 收藏夾在手機(jī)哪里(收藏夾在手機(jī)哪里找) 什么是ISO20000?ISO20000有什么用?(iso2000和iso20000) 生化危機(jī)4該怎么玩(生化危機(jī)4該怎么玩的) 游戲王決斗鏈接超魔導(dǎo)劍士融合卡組攻略(游戲王決斗鏈接魔導(dǎo)騎士卡組) 恒資商業(yè)家具的防泄漏托盤怎么用? 雞足山旅游攻略(云南雞足山旅游攻略) 牛肉燉土豆的做法(牛肉燉土豆的做法視頻) 怎么查詢自己的手機(jī)號(hào)碼(怎么查詢自己的手機(jī)號(hào)碼綁定了哪些軟件) 如何在七天網(wǎng)絡(luò)上查分?jǐn)?shù)?(如何在七天網(wǎng)絡(luò)上查分?jǐn)?shù)線) 房產(chǎn)抵押銀行貸款(房產(chǎn)抵押銀行貸款要多久才能下來) 迅雷怎么開啟智能緩存的功能?(迅雷怎么開啟智能緩存的功能視頻) 脂肪肝形成的原因是什么?(脂肪肝形成的原因是什么) 大學(xué)生畢業(yè)后檔案存放在哪里(大學(xué)生畢業(yè)后檔案存放在哪里好) 10000最低還款額利息怎么算?(10000元最低還款利息怎么算) 微pe工具箱使用教程(微pe工具箱使用教程win7) 開店賣什么好實(shí)體店?(一個(gè)人開店賣什么好實(shí)體店) 石家莊棋盤山旅游攻略(石家莊棋盤山旅游攻略三日游) 鍵盤上的逗號(hào)怎么輸入(鍵盤上的逗號(hào)怎么輸入出來) CAD怎么打印圖紙(cad怎么打印圖紙黑白) 廣東中級職稱繼續(xù)教育學(xué)習(xí) 考試 申報(bào) 打印流程(廣東省職稱繼續(xù)教育系統(tǒng)) 美女掌握減肥小竅門讓你輕松變美麗(美女掌握減肥小竅門讓你輕松變美麗視頻) 怎樣將電腦QQ郵箱圖標(biāo)顯示在QQ主界面上(qq郵箱圖標(biāo)在電腦上哪里) 英雄聯(lián)盟如何更換召喚師圖標(biāo)(英雄聯(lián)盟如何更換召喚師圖標(biāo)顏色) 魯班七號(hào)的電玩小子怎么畫(魯班七號(hào)的電玩小子怎么畫彩鉛) 黃埔古港旅游攻略(黃埔古港一日游攻略路線圖) 怎樣治療缺鐵性貧血(怎么治療缺鐵性貧血) 如何顯示并修改手機(jī)運(yùn)營商名稱(如何顯示并修改手機(jī)運(yùn)營商名稱和密碼) 海河英才計(jì)劃符合哪些條件可以落戶天津(天津海河英才落戶2020新政策官網(wǎng)) 憲法宣傳手抄報(bào)(憲法宣傳手抄報(bào)圖片) 選購犬疫苗 衛(wèi)佳捌和英特威哪個(gè)好?(疫苗衛(wèi)佳好還是英特威) win10怎么取消開機(jī)登錄密碼 win10取消登錄密碼(win10取消開機(jī)登錄密碼怎么設(shè)置) 給閨蜜的浪漫生日驚喜!(給閨蜜的浪漫生日驚喜文案) 計(jì)算機(jī)提示缺少網(wǎng)絡(luò)協(xié)議怎么辦(計(jì)算機(jī)缺少網(wǎng)絡(luò)協(xié)議是什么意思) 24種扎頭發(fā)的方法 今天學(xué)一款 明天美一點(diǎn)(扎頭發(fā)的方法100種) 怎么用愛剪輯快速剪輯視頻 教程1(如何用愛剪輯剪輯騰訊視頻) 股價(jià)是如何計(jì)算的(股價(jià)是如何計(jì)算的視頻)
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臨床前研究中仿生分子促進(jìn)骨再生

導(dǎo)讀 由德累斯頓工業(yè)大學(xué)(TU)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算機(jī)建模和模擬來設(shè)計(jì)新型仿生分子,以增強(qiáng)小鼠的骨骼再生。這些新分子基于糖胺聚糖...

由德累斯頓工業(yè)大學(xué)(TU)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算機(jī)建模和模擬來設(shè)計(jì)新型仿生分子,以增強(qiáng)小鼠的骨骼再生。這些新分子基于糖胺聚糖(GAG)——一種長鏈糖,如透明質(zhì)酸或肝素——可以融入生物材料中并局部應(yīng)用于骨缺損。他們認(rèn)為,新設(shè)計(jì)的分子有可能用于關(guān)閉阻礙骨再生的蛋白質(zhì),并導(dǎo)致開發(fā)出針對骨折和其他骨相關(guān)疾病的新型、更有效的治療方法。

“由于我們小組和其他研究人員的工作,我們知道了調(diào)節(jié)骨形成和修復(fù)的獨(dú)特分子途徑,”德累斯頓工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授LorenzHofbauer博士解釋說。“事實(shí)上,我們可以將其范圍縮小到兩種共同作用阻止骨再生的蛋白質(zhì):硬化蛋白和dickkopf-1。開發(fā)促進(jìn)骨愈合的藥物的挑戰(zhàn)是同時(shí)有效地關(guān)閉這兩種充當(dāng)制動(dòng)信號(hào)的蛋白質(zhì)。”

Hofbauer是研究人員在Biomaterials上發(fā)表的論文的資深作者和共同通訊作者,該論文題為“基于糖胺聚糖的Dickkopf-1清除劑的合理工程以改善骨再生”。研究小組在報(bào)告中得出結(jié)論:“……合理設(shè)計(jì)的GAG變體可能代表了一種開發(fā)再生醫(yī)學(xué)新治療方法的創(chuàng)新策略。”

隨著人們年齡的增長,骨骼再生的能力下降,與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨骼脆性和骨缺陷加劇了作者所描述的“老年人骨骼健康面臨的新的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)”,從而導(dǎo)致社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益增加??茖W(xué)家們正在努力開發(fā)可以改善骨再生的新治療方法。“迄今為止,針對增強(qiáng)骨吸收的抗吸收療法已成為標(biāo)準(zhǔn)治療,”作者寫道。“最近,已經(jīng)實(shí)施了刺激骨形成的骨合成代謝方法。”

研究小組指出,經(jīng)典的WNT信號(hào)通路是一條復(fù)雜的調(diào)節(jié)通路,由配體、受體和抑制劑組成,在體內(nèi)平衡和骨修復(fù)過程中發(fā)揮著調(diào)節(jié)骨形成和骨骼強(qiáng)度的重要功能。“開發(fā)特定的治療方法需要全面了解該途徑的功能、相互作用和冗余。”

Sclerostin和Dickkopf-1(DKK1)是WNT通路的內(nèi)源性抑制劑。而且,正如研究小組進(jìn)一步指出的那樣,“WNT配體和抑制劑的功能改變與多種影響骨骼脆性的骨疾病有關(guān),并導(dǎo)致高昂的醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,這種細(xì)胞途徑已成為骨保護(hù)療法(例如骨質(zhì)疏松癥)的新靶標(biāo)。”

跨學(xué)科方法是該團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)對挑戰(zhàn)的關(guān)鍵,即禁用硬化蛋白和DKK1。此次合作將骨骼專家Hofbauer的專業(yè)知識(shí)與德累斯頓工業(yè)大學(xué)生物技術(shù)中心(BIOTEC)的MariaTeresaPisabarro博士領(lǐng)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)小組以及德累斯頓工業(yè)大學(xué)生物技術(shù)中心(BIOTEC)的VeraHintze博士領(lǐng)導(dǎo)的功能生物材料小組的專業(yè)知識(shí)相結(jié)合。德累斯頓工業(yè)大學(xué)材料科學(xué)研究所馬克斯·伯格曼生物材料中心(MBC)。

基于計(jì)算機(jī)輔助結(jié)構(gòu)的理性設(shè)計(jì)的藝術(shù)描繪。綠色箭頭象征著在透明質(zhì)酸分子(綠色和紅色棒)中引入新化學(xué)特性的創(chuàng)新策略,以開發(fā)合理工程的GAG(REGAG)分子,該分子充當(dāng)骨再生阻斷蛋白的劫持者。Dickkopf-1是一種阻礙骨形成的蛋白質(zhì),顯示為灰色,其受體顯示為米色。彩色球體代表一組模擬dickkopf-1與其受體之間相互作用的特性。[©格洛麗亞·魯伊斯·戈麥斯]

多學(xué)科團(tuán)隊(duì)利用合理的藥物設(shè)計(jì)來創(chuàng)造具有定制特性和最小副作用的新型分子。通過使用計(jì)算方法來預(yù)測和完善所設(shè)計(jì)分子的特性,該團(tuán)隊(duì)能夠開發(fā)出一系列最有潛力關(guān)閉阻礙骨再生的蛋白質(zhì)的候選分子。

Pisabarro小組的專業(yè)知識(shí)允許對兩種阻礙骨再生的蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)進(jìn)行徹底分析。有了這些知識(shí),研究人員就能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)與其受體的相互作用進(jìn)行3D建模,并識(shí)別熱點(diǎn)、對生物相互作用發(fā)生至關(guān)重要的特定物理化學(xué)和動(dòng)態(tài)特性。研究人員表示:“通過多學(xué)科方法,我們應(yīng)用基于計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)的從頭設(shè)計(jì)策略和分子動(dòng)力學(xué)模擬,結(jié)合合成化學(xué)和表面等離振子共振光譜,合理設(shè)計(jì)低聚糖胺聚糖衍生物(REGAG),改善DKK1的中和特性。”。

“多年來,我們利用計(jì)算機(jī)模擬的力量來研究調(diào)節(jié)骨形成的蛋白質(zhì)如何與其受體相互作用,”皮薩巴羅說。“所有這些都是為了設(shè)計(jì)能夠有效干擾這些相互作用的新分子。我們使用分子模型來設(shè)計(jì)新的結(jié)構(gòu),模擬相關(guān)受體與兩種蛋白質(zhì)的相互作用。我們希望這種結(jié)合比它們的自然相互作用更強(qiáng)。通過這種方式,我們的新型分子將同時(shí)劫持蛋白質(zhì)并有效地關(guān)閉它們以開啟骨再生。”

Hintze進(jìn)一步解釋說:“Pisabarro團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的分子是由我們柏林自由大學(xué)的同事合成的,然后通過生物物理相互作用分析來分析其蛋白質(zhì)結(jié)合特性。對于每個(gè)分子,我們能夠測量蛋白質(zhì)的結(jié)合強(qiáng)度及其對蛋白質(zhì)天然受體結(jié)合的干擾。因此,我們可以憑經(jīng)驗(yàn)揭示每種小分子在關(guān)閉抑制蛋白方面的有效性。”

霍夫鮑爾骨骼實(shí)驗(yàn)室的團(tuán)隊(duì)隨后將新分子加載到生物材料中,并在小鼠骨缺陷上進(jìn)行測試,以評估其有效性。研究小組發(fā)現(xiàn),含有新型分子的材料優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)生物材料,骨愈合能力提高了50%,這表明它們未來在改善骨再生方面的應(yīng)用潛力。作者在發(fā)表的論文中指出,“體外和體內(nèi)測定表明在具有臨界尺寸骨損傷的小鼠顱蓋缺損模型中,獲得REGAG的GAG修飾轉(zhuǎn)化為WNT通路活性的增加和骨再生的改善。重要的是,開發(fā)的RE由于GAG改善了DKK1結(jié)合特性,其在將骨愈合提高高達(dá)50%方面優(yōu)于聚合高硫酸化透明質(zhì)酸(sHA3)。”Pisabarro補(bǔ)充道:“我們在計(jì)算機(jī)和工作臺(tái)之間協(xié)同工作,設(shè)計(jì)新分子并對其進(jìn)行測試,將結(jié)果反饋給我們的分子模型,并更多地了解我們目標(biāo)所需的分子特性。”

這種迭代測試的結(jié)果是一項(xiàng)寶貴的資產(chǎn),它增強(qiáng)了Pisabarro小組當(dāng)前的分子模型,并可用于指導(dǎo)未來新型和更好分子的開發(fā)。這種方法還確保最大限度地減少動(dòng)物研究,并且僅在項(xiàng)目的最后階段才進(jìn)入該項(xiàng)目。“在這項(xiàng)研究中,我們將計(jì)算從頭設(shè)計(jì)研究與生物物理以及體外和體內(nèi)分析相結(jié)合,創(chuàng)建了一種基于GAG的精細(xì)結(jié)構(gòu)工程策略,優(yōu)于經(jīng)典的盲目藥物篩選,”作者在論文中總結(jié)道。“雖然經(jīng)典方法需要對候選藥物進(jìn)行多年的篩選和重新篩選,但我們基于計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)的理性設(shè)計(jì)方法是顯著減少時(shí)間、資源和成本的關(guān)鍵。

他們表示,他們的研究證明了化學(xué)硫酸化葡糖胺聚糖(sGAG)變體通過有針對性地干擾典型WNT信號(hào)通路的介質(zhì)來增強(qiáng)骨微環(huán)境再生過程的潛力。“在這里,我們提供了概念驗(yàn)證,即通過合理設(shè)計(jì)微調(diào)sGAG結(jié)構(gòu)可以增強(qiáng)結(jié)合選擇性,并改善DKK1和硬化素等清除抑制劑,從而促進(jìn)體內(nèi)骨再生。

研究人員正在繼續(xù)合作?;舴蝓U爾指出:“我們正在申請一項(xiàng)臨床前研究資金,該研究將進(jìn)一步開發(fā)基于分子和生物材料的骨增強(qiáng)劑,為人類研究奠定基礎(chǔ)。”

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