一種名為伊博加因的傳統(tǒng)非洲迷幻植物藥物的藥理學(xué)導(dǎo)致了兩種新候選藥物的開發(fā)，用于潛在治療成癮和抑郁癥。來自加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)、耶魯大學(xué)和杜克大學(xué)的科學(xué)家從伊博加因?qū)ρ逅剞D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)的影響(SERT也是氟西汀等SSRI抗抑郁藥的目標(biāo))中汲取靈感，實(shí)際上篩選了2億個(gè)分子結(jié)構(gòu)，以發(fā)現(xiàn)那些以與伊博加因相同的方式阻斷SERT的藥物。他們新報(bào)告的研究表明，在非常低的劑量下，這兩種新的先導(dǎo)化合物可以減輕小鼠體內(nèi)這兩種疾病的癥狀。
“有些人堅(jiān)信伊博加因可以治療毒癮，但這并不是一種很好的藥物。它有嚴(yán)重的副作用，并且未獲批準(zhǔn)在美國(guó)使用，”加州大學(xué)舊金山分校藥學(xué)院教授BrianShoichet博士說。“我們的化合物僅模仿伊博加因的眾多藥理作用之一，并且仍然復(fù)制其對(duì)行為最理想的影響，至少在小鼠中是這樣。”Shoichet是該團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表論文的共同高級(jí)作者，論文題為“基于結(jié)構(gòu)的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)象選擇性抑制劑的發(fā)現(xiàn)””。作者在報(bào)告中指出，“在小鼠行為測(cè)定中，這兩種化合物都具有抗焦慮和抗抑郁樣活性，其效力比氟西汀(Prozac)強(qiáng)200倍，并且其中一種化合物可顯著逆轉(zhuǎn)嗎啡戒斷效應(yīng)。”
作者指出，血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT、SLC6A4)是抗抑郁藥和精神興奮劑等藥物的靶標(biāo)，針對(duì)SERT的選擇性競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑廣泛用于治療臨床抑郁癥。例子包括氟西汀、西酞普蘭和帕羅西汀?？煽ㄒ蚴且环N選擇性較低的SERT競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，它還能阻斷密切相關(guān)的去甲腎上腺素和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET和DAT)。“此外，伊博加因及其代謝物降伊博加因是非競(jìng)爭(zhēng)性抑制SERT和DAT的生物堿，但選擇性要低得多，對(duì)許多受體和通道具有親和力，”該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)說道。
伊博加因存在于伊博加植物的根部，該植物原產(chǎn)于中非，在薩滿教儀式中已使用了數(shù)千年。在19世紀(jì)和20世紀(jì)，歐洲和美國(guó)的醫(yī)生嘗試用它來治療各種疾病，但這種藥物從未獲得廣泛接受，并最終在許多國(guó)家被定為非法。
Shoichet解釋說，部分問題在于伊博加因會(huì)干擾人類生物學(xué)的許多方面。“伊博加因與hERG結(jié)合，可能導(dǎo)致心律失常，從科學(xué)的角度來看，它是一種‘骯臟’藥物，與SERT之外的許多靶點(diǎn)結(jié)合，”Shoichet說。
該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)說道，SERT采用三種構(gòu)象：外向開放、閉塞和內(nèi)向開放。除伊博加因外，所有已知的抑制劑都以向外開放狀態(tài)為目標(biāo)。與其他SERT抑制劑不同，伊博加因具有不同尋常的抗抑郁和物質(zhì)戒斷作用，并穩(wěn)定SERT的內(nèi)向開放構(gòu)象。然而，研究人員繼續(xù)說道，“伊博加因的混雜性和心臟毒性限制了對(duì)內(nèi)向開放態(tài)配體的理解。“在這個(gè)實(shí)驗(yàn)之前，我們甚至不知道伊博加因的好處是否來自于它與SERT的結(jié)合，”Shoichet指出。
他們的研究發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上之后，研究人員使用Shoichet的計(jì)算對(duì)接方法來識(shí)別與SERT向內(nèi)開放狀態(tài)相互作用的小分子。對(duì)接涉及系統(tǒng)地測(cè)試與蛋白質(zhì)結(jié)合的虛擬化學(xué)結(jié)構(gòu)，使科學(xué)家能夠識(shí)別新的藥物先導(dǎo)物，而無需在實(shí)驗(yàn)室中合成它們。研究人員解釋說：“我們使用SERT的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)與伊博加因以向內(nèi)開放的構(gòu)象7(PDB:6DZZ)復(fù)合，通過計(jì)算對(duì)接了包含超過2億個(gè)按需制造分子的庫。”“通過與SERT的對(duì)接，一系列不同的高級(jí)化合物被優(yōu)先用于合成和生化測(cè)試，這些化合物在物理上補(bǔ)充了SERT的內(nèi)向開放狀態(tài)，并且在拓?fù)渖吓c先前已知的抑制劑無關(guān)。為證明這些化合物在現(xiàn)實(shí)世界中的潛在效用而進(jìn)行的集體研究涉及來自Shoichet、AllanBasbaum博士和AashishManglik醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士(加州大學(xué)舊金山分校)實(shí)驗(yàn)室的數(shù)十名科學(xué)家;加里·魯?shù)履峥?GaryRudnick)博士(耶魯大學(xué));和BillWetsel博士(杜克大學(xué))。
Shoichet曾利用大腦受體對(duì)接來識(shí)別治療抑郁癥和疼痛的藥物，在耶魯大學(xué)SERT專家Rudnick在他的實(shí)驗(yàn)室度過休假后，他對(duì)SERT和伊博加因產(chǎn)生了興趣。Singh于2018年接手了該項(xiàng)目，希望將圍繞ibogaine的熱議轉(zhuǎn)化為對(duì)SERT的更好理解。
對(duì)于Shoichet實(shí)驗(yàn)室來說，這是首次針對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(一種將分子移入和移出細(xì)??胞的蛋白質(zhì))而不是受體進(jìn)行的對(duì)接實(shí)驗(yàn)。一輪對(duì)接將虛擬庫從2億個(gè)分子減少到只有49個(gè)分子，其中36個(gè)分子可以合成。Rudnick的實(shí)驗(yàn)室對(duì)它們進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)13種可以抑制SERT。
隨后，該團(tuán)隊(duì)舉辦了虛擬現(xiàn)實(shí)引導(dǎo)的“對(duì)接會(huì)”，幫助辛格優(yōu)先考慮五個(gè)分子進(jìn)行優(yōu)化。Basbaum和Wetsel的團(tuán)隊(duì)共享了兩種最有效的SERT抑制劑，對(duì)成癮、抑郁和焦慮的動(dòng)物模型進(jìn)行了嚴(yán)格測(cè)試。“突然之間，它們突然爆發(fā)了——那時(shí)這些藥物看起來甚至比帕羅西汀[Paxil]更有效，”Shoichet說。研究小組寫道：“這些化合物對(duì)SERT也具有選擇性，對(duì)眾所周知的脫靶如NET、DAT和血清素GPCR幾乎沒有有意義的活性，與伊博加因的廣泛混雜性形成鮮明對(duì)比。”“所有這些化合物都代表了新的化學(xué)型，在拓?fù)渖吓cIUPHAR或ChEMBL數(shù)據(jù)庫中已知的SERT抑制劑無關(guān)。”
冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)專家Manglik證實(shí)，這兩種藥物中的一種被稱為“8090”，在原子水平上適合SERT，其方式與Singh和Shoichet的計(jì)算預(yù)測(cè)非常相似。這些藥物抑制SERT的方式與伊博加因類似，但與迷幻藥不同的是，它們的作用是有效的和選擇性的，對(duì)數(shù)百種其他受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白沒有溢出影響。作者指出，“在小鼠行為測(cè)定中，這兩種化合物都具有抗焦慮和抗抑郁樣活性，其效力比氟西汀(Prozac)強(qiáng)200倍，并且其中一種化合物可以顯著逆轉(zhuǎn)嗎啡戒斷效應(yīng)。”
“這確實(shí)是科學(xué)研究應(yīng)該進(jìn)行的方式，”巴斯鮑姆說。“我們召集了一群在不同領(lǐng)域具有專業(yè)知識(shí)的團(tuán)隊(duì)，并想出了一些可能真正有所作為的東西……憑借這種效力，我們希望有一個(gè)更好的治療窗口，而且沒有副作用。將劑量降低近200倍可能會(huì)給患者帶來很大的改變。正如作者所指出的，“正如針對(duì)其他靈活靶標(biāo)所觀察到的，新的化學(xué)型賦予了新的體外活性，這可能有助于新SERT抑制劑在抑郁樣反應(yīng)的動(dòng)物模型中發(fā)揮異常高的功效……新SERT的選擇性抑制劑與脫靶(如NET、DAT和血清素GPCR)以及特定SERT構(gòu)象狀態(tài)的比較，可能使它們成為探測(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能和治療翻譯的工具分子。”
該研究的共同第一作者IshaSingh博士說：“這類項(xiàng)目首先要想象什么樣的分子適合蛋白質(zhì)，對(duì)接庫，優(yōu)化，然后依靠團(tuán)隊(duì)來展示分子的工作原理。”這篇論文是在Shoichet實(shí)驗(yàn)室作為博士后完成這項(xiàng)工作的。“現(xiàn)在我們知道針對(duì)SERT的治療潛力還有很多尚未開發(fā)的潛力。”
Shoichet已將這兩種新分子的結(jié)構(gòu)提交給SigmaAldrich，旨在使它們可供其他科學(xué)家進(jìn)一步測(cè)試，同時(shí)他將繼續(xù)尋找更精確的分子。“......我們正在通過Millipore-Sigma探針集合公開提供它們，”研究人員在他們的論文中指出。由于數(shù)百萬患者繼續(xù)患有抑郁癥或成癮癥，因此需要新的前瞻性療法。
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