由于信使RNA(mRNA)在多種疫苗中的基石作用，信使RNA(mRNA)在大流行期間一躍成為公眾關(guān)注的焦點。但mRNA(指導人體產(chǎn)生蛋白質(zhì)的基因序列)也正在被開發(fā)為一類新型藥物。然而，為了使mRNA具有廣泛的治療用途，這些分子需要比構(gòu)成新冠疫苗的分子在體內(nèi)的持續(xù)時間更長。
來自麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所以及麻省理工學院的研究人員通過在分子中添加多個“尾巴”設(shè)計了一種新的mRNA結(jié)構(gòu)，從而將細胞中的mRNA活性水平提高了5至20倍。研究小組還表明，與未修飾的mRNA相比，他們的多尾mRNA在動物體內(nèi)的持續(xù)時間延長了兩到三倍，并且當納入CRISPR基因編輯系統(tǒng)時，可以在小鼠體內(nèi)實現(xiàn)更有效的基因編輯。
《自然生物技術(shù)》雜志報道的新mRNA有可能用于治療需要長期治療的疾病，這些治療需要編輯基因或替換有缺陷的蛋白質(zhì)。
博德研究所核心研究所成員、助理教授、新論文的資深作者XiaoWang表示：“mRNA在新冠疫苗中的應(yīng)用非常棒，這促使我們探索如何擴大mRNA可能的治療應(yīng)用。”麻省理工學院化學系。
“我們已經(jīng)證明，非天然結(jié)構(gòu)的功能比天然結(jié)構(gòu)好得多。這項研究讓我們對化學和拓撲修飾mRNA分子的能力充滿信心。”
“最令我興奮的是，這種新形狀的mRNA能夠很好地被細胞翻譯機制所耐受，”該論文的第一作者、麻省理工學院化學系王教授實驗室的研究生HongyuChen說。“這為合成修飾mRNA以擴展其治療用途開辟了許多新的機會。”
保持力量
如今的新冠疫苗中的mRNA非常有效，因為所需的量非常少——一旦注射到體內(nèi)，它就會刺激類似于新冠病毒部分蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。“免疫系統(tǒng)非常強大，因此它能夠產(chǎn)生許多抗體來響應(yīng)外源蛋白的瞬時表達，”陳說。
但要使同類型的mRNA產(chǎn)生足夠的蛋白質(zhì)來治療破壞必需蛋白質(zhì)正常產(chǎn)生的疾病，就需要更大的劑量，這可能會導致毒副作用。
Wang的實驗室專門研究RNA從合成到最終在細胞中降解和處理的整個過程。Wang、Chen和他們的團隊希望接受復雜的挑戰(zhàn)，設(shè)計一種穩(wěn)定、活躍并在低劑量下產(chǎn)生持續(xù)治療效果的mRNA結(jié)構(gòu)。
“我發(fā)現(xiàn)mRNA非常令人著迷，因為作為一種信息分子，它的功能是由它的序列編碼的，而它的穩(wěn)定性是由它的主鏈的化學性質(zhì)決定的，”陳說。“這一功能為化學家提供了廣泛設(shè)計mRNA結(jié)構(gòu)的多功能性，而無需擔心改變其攜帶的信息。”
根據(jù)之前的研究，Wang和Chen知道m(xù)RNA結(jié)構(gòu)的一部分(稱為聚腺苷酸尾的分支)在保護mRNA免于細胞內(nèi)降解方面發(fā)揮著重要作用。2022年，他們證明，對Poly(A)尾進行化學修飾可以減緩mRNA的自然衰減，使其更適用于更廣泛的治療。他們將這些修飾分子命名為“mRNA-oligo綴合物”或mocRNA。
在這項工作的基礎(chǔ)上，Wang和Chen假設(shè)，設(shè)計一種更復雜的mRNA形狀，包含多個經(jīng)過修飾的Poly(A)尾部，將進一步增強mRNA的治療效果。
在他們的最新努力中，該團隊制造了多尾mRNA，并在人類細胞中對其進行了測試，發(fā)現(xiàn)它們的mRNA翻譯持續(xù)時間比天然mRNA和mocRNA長得多，隨著時間的推移，每劑量產(chǎn)生多達20倍的蛋白質(zhì)。
在小鼠實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，只需一劑多尾mRNA就能產(chǎn)生持續(xù)長達14天的蛋白質(zhì)，幾乎是之前mRNA技術(shù)所證明的壽命的兩倍。
他們還使用多尾mRNA編碼DNA切割Cas9蛋白，作為CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)的一部分，并在小鼠中進行了測試，以編輯與高膽固醇、Pcsk9和Angptl3相關(guān)的基因。他們發(fā)現(xiàn)，與用對照Cas9mRNA治療的動物相比，僅單劑量的多尾Cas9mRNA就可以誘導更高水平的基因編輯，從而減少血液中循環(huán)的膽固醇。
Wang和Chen現(xiàn)在專注于使他們的多尾mRNA合成和純化過程更具可擴展性。他們還在仔細研究mRNA修飾如何影響其治療穩(wěn)定性和活性之間的相互作用。
Chen說：“我們想看看我們還能在哪里改造mRNA的結(jié)構(gòu)來提高效率。”他補充說，他們還對能夠提高細胞掃描和翻譯mRNA指令的速度的修飾感興趣。
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