盡管 Aduhelm 是一種靶向淀粉樣蛋白 β (Aβ) 的單克隆抗體，基于其降低 AD 患者 Aβ 斑塊負(fù)擔(dān)的能力，最近成為美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)治療阿爾茨海默病 (AD) 的藥物，但其對(duì)認(rèn)知改善的作用仍存在爭(zhēng)議。此外，大約 40% 接受這種抗體治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，包括腦水腫 (ARIA-E) 和出血 (ARIA-H)，這些副作用可能與 Aβ 抗體結(jié)合 Fc 受體 (FCR) 時(shí)大腦中的炎癥反應(yīng)有關(guān)) 免疫細(xì)胞，如小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這些炎癥副作用可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡和激活的小膠質(zhì)細(xì)胞消除突觸，甚至有可能加劇 AD 患者的認(rèn)知障礙。因此，
為了克服這些問(wèn)題，韓國(guó) KAIST 的一組研究人員開(kāi)發(fā)了一種新型融合蛋白藥物 αAβ-Gas6，它通過(guò)與基于 Aβ 抗體的免疫療法完全不同的機(jī)制有效消除 Aβ。在 AD 小鼠模型中，αAβ-Gas6 不僅以更高的效力去除了 Aβ，而且還規(guī)避了與常規(guī)抗體治療相關(guān)的神經(jīng)毒性炎癥副作用。
產(chǎn)生的 αAβ-Gas6 可清除 Aβ 寡聚體和原纖維，而不會(huì)引起神經(jīng)毒性(ab，神經(jīng)元：紅色，和碎片軸突：黃色)和促炎反應(yīng)(c，TNF 釋放)，相反，通過(guò) Aβ 靶向單克隆抗體的治療會(huì)加劇這些反應(yīng)(阿杜卡單抗)。圖片來(lái)源：Gliabiology Lab & Kim Lab of Immunotherapy
“因此，我們利用了胞吐作用，這是一種細(xì)胞過(guò)程，通過(guò)吞噬細(xì)胞去除死細(xì)胞作為清除大腦中 Aβ 的替代途徑，”Kim 和 Chung 教授說(shuō)。“胞吐作用伴隨著抗炎反應(yīng)以維持組織穩(wěn)態(tài)。為了利用這一過(guò)程，我們?cè)O(shè)計(jì)了 Gas6，這是一種可溶性銜接蛋白，通過(guò) TAM 吞噬受體介導(dǎo)胞吐作用，其靶特異性從死細(xì)胞重定向到 Aβ 斑塊。”
教授和他們的團(tuán)隊(duì)證明，由此產(chǎn)生的 αAβ-Gas6 通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用來(lái)誘導(dǎo) Aβ 吞噬，因?yàn)?TAM 吞噬受體在大腦中的這兩個(gè)主要吞噬細(xì)胞中高度表達(dá)。重要的是，αAβ-Gas6 促進(jìn)了 Aβ 的強(qiáng)烈攝取，而沒(méi)有顯示任何炎癥和神經(jīng)毒性跡象，這與使用 Aβ 單克隆抗體的治療形成鮮明對(duì)比。此外，他們發(fā)現(xiàn) αAβ-Gas6 顯著減少了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的過(guò)度消除，從而導(dǎo)致 AD 模型小鼠的行為得到更好的拯救。
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