某些疾病，包括阿爾茨海默氏癥，目前被認(rèn)為是“不可藥物治療的”，因為傳統(tǒng)的小分子不能干擾與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)。由慶熙大學(xué)的一個團(tuán)隊領(lǐng)導(dǎo)的研究人員表示，開發(fā)出一種專門針對和分解致病性翻譯后修飾蛋白的新技術(shù)可能會提供一種新的治療方法。利用靶向蛋白質(zhì)降解(TPD)技術(shù)，該團(tuán)隊設(shè)計了一種化合物，專門分解一種名為p38的蛋??白質(zhì)，該蛋白質(zhì)經(jīng)過翻譯后修飾(PTM)變成磷酸化的p-p38，與阿爾茨海默病有關(guān)。廣告)。
研究人員在ACSCentralScience發(fā)表的一篇題??為“化學(xué)敲低磷酸化p38絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)作為治療阿爾茨海默氏癥的新方法”的論文中描述了他們的工作，包括AD小鼠模型實驗的初步結(jié)果。病。”在他們的報告中，共同通訊作者JongKilLee博士及其同事總結(jié)道：“總的來說，我們的研究結(jié)果表明，TPD技術(shù)可以針對特定的PTM來誘導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病相關(guān)蛋白(如p-p38)的選擇性降解，證明它作為AD治療方式的潛力。”
研究人員一直在探索靶向蛋白質(zhì)降解，作為靶向抑制劑或其他傳統(tǒng)技術(shù)無法對抗的疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的方法。研究小組表示：“與基因敲除相比，靶向蛋白質(zhì)降解(TPD)具有獨特的優(yōu)勢，因為它可以誘導(dǎo)由于病理突變或異常翻譯后修飾(PTM)而導(dǎo)致的疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的選擇性降解。”“靶向蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域的最新進(jìn)展證明了其作為藥物發(fā)現(xiàn)的新型治療方式的巨大潛力。”
然而，雖然此類蛋白質(zhì)降解劑已顯示出一些初步前景，但如果蛋白質(zhì)在形成后經(jīng)過后處理或翻譯后修飾，事情可能會變得復(fù)雜。但是，雖然識別并結(jié)合具有特定翻譯后修飾(例如磷酸化)的蛋白質(zhì)的TPD分子可能提供一種新的策略來選擇性降解由于異常PTM導(dǎo)致的病理性蛋白質(zhì)，但該團(tuán)隊繼續(xù)說，到目前為止，還沒有TPD技術(shù)被證實。能夠靶向這種類型的蛋白質(zhì)。“……尚未報道專門針對翻譯后修飾蛋白質(zhì)的TPD分子。”
p38是一種特別有利于分解的蛋白質(zhì)，它參與多種細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑，并與阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān)。盡管之前已經(jīng)嘗試過通過關(guān)注p38來治療該疾病(包括經(jīng)過兩個階段臨床試驗的候選藥物)，但它們都遭受了脫靶效應(yīng)和有限的療效。研究小組指出：“抑制p38在神經(jīng)退行性疾病中的治療潛力已在多項臨床試驗中進(jìn)行了研究，但尚未取得成功，部分原因是脫靶效應(yīng)和療效不足。”與許多蛋白質(zhì)一樣，p38經(jīng)歷翻譯后修飾，包括磷酸化形成p-p38。
磷酸化為蛋白質(zhì)添加磷酸基團(tuán)，激活蛋白質(zhì)并改變其形狀。通過針對p38的這種形式，治療可能會變得更加具體。因此，研究人員首次著手創(chuàng)建一種可以靶向并分解p-p38的蛋??白質(zhì)降解劑，并有可能為治療阿爾茨海默病提供新途徑。
研究小組篩選了幾種p-p38特異性化合物，最終鑒定出一種名為PRZ-18002的分子，該分子相對于類似蛋白質(zhì)及其失活形式選擇性誘導(dǎo)p-p38降解。事實上，即使針對96種與p38類似的不同蛋白激酶進(jìn)行測試，PRZ-18002仍保持其選擇性。當(dāng)該化合物被輸送到阿爾茨海默病小鼠模型的大腦時，它會下調(diào)p38通路，從而改善認(rèn)知能力，包括空間推理和疾病相關(guān)的大腦化學(xué)反應(yīng)，例如淀粉樣蛋白斑塊的積累。“重要的是，我們發(fā)現(xiàn)PRZ-18002誘導(dǎo)p-p38選擇性體內(nèi)降解，并改善神經(jīng)退行性癥狀，包括神經(jīng)炎癥、Aβ沉積和記憶喪失，”科學(xué)家們寫道。“……PRZ-18002減少了Aβ沉積、tau蛋白過度磷酸化、反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而改善了AD小鼠模型的空間記憶和學(xué)習(xí)能力。”
研究人員表示，這項工作有一天可能會為阿爾茨海默病提供一種新的治療方法，并為未來治療也涉及修飾蛋白的其他疾病開辟機(jī)會。“在這份報告中，我們證明了磷酸化的p38可以通過TPD方法靶向并依次消除，”他們總結(jié)道。“據(jù)我們所知，我們首次提出了一種化學(xué)降解劑，可直接針對疾病相關(guān)蛋白的特定PTM進(jìn)行蛋白酶體降解，進(jìn)一步推進(jìn)TPD方法作為一種新型治療策略。”
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