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費城—事實證明，并不是所有的tau蛋白堆積都是壞的，賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院的一組研究人員開發(fā)了一種方法來證明這一點。研究人員使用哺乳動物細胞模型，將極高分辨率的顯微鏡與機器學習相結(jié)合，顯示出tau實際上是人體正常生理的一部分時實際上會形成小的聚集體。通過這種方式，他們可以區(qū)分健康狀況下發(fā)生的聚集體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的聚集體，從而為篩選可能破壞有害聚集體的治療方法敞開了大門。這項研究發(fā)表在美國國家科學院院刊上。
這項研究的資深作者，生理學副教授Melike Lakadamyali博士說：“沒有很多工具可以可視化細胞內(nèi)小的病理性蛋白質(zhì)聚集體。”“但是通過超分辨率顯微鏡的機器學習，我們相信我們已經(jīng)能夠證明tau既可以形成正常的生理聚集體，又可以形成獨特的病理聚集體。這樣做，我們創(chuàng)造了一種有用的方法，可以作為新研究的基礎(chǔ)進入針對tau相關(guān)病理的適當治療方法。”
Tau是一種附著在軸突微管結(jié)構(gòu)上的蛋白質(zhì)-就像神經(jīng)細胞中的高速公路一樣。以前，人們認為tau聚集體只有在tau從微管中掉落時才形成。這些與一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默氏病和其他類型的癡呆癥。但是，事實證明，小的tau聚集體也可以在外部疾病條件下形成。
該研究的主要作者，拉卡達米利實驗室的博士生梅麗娜·塞奧尼·吉帕拉基說：“從本質(zhì)上講，能夠分辨出哪些tau聚集物是健康人的神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，而哪些形成了有害的聚集物，這是有價值的。”“不幸的是，在細胞內(nèi)部還沒有足夠敏感的過程來區(qū)分。因此，我們著手使用哺乳動物細胞模型來創(chuàng)建一個。”
首先，研究人員使用超高分辨率顯微鏡，能夠觀察單個分子以區(qū)分生理和病理低聚物(分子形式)。單體，二聚體和三聚體是分別由一個，兩個和三個tau分子組成的低聚物，最有可能最終與健康的生理狀況相關(guān)，因為它們與微管和正常功能相關(guān)。
當研究小組研究與哺乳動物細胞模型有關(guān)的tau結(jié)構(gòu)時，該結(jié)構(gòu)近似于額顳癡呆，伴有與17號染色??體相關(guān)的帕金森氏癥(FTDP-17)-一種與tau聚集有關(guān)的疾病-該結(jié)構(gòu)更大且更復雜。這些似乎是破裂的病理性tau聚集體。
建立了配置差異后，研究人員創(chuàng)建了一種機器學習算法，僅根據(jù)形狀即可對病理性tau聚集體進行分類。此外，他們使用的抗體可以檢測和區(qū)分tau聚集體何時變成“高磷酸化”-當它們吸收大量磷酸基團并趨于有害分解時。結(jié)合這些方法表明，與其他形狀的tau聚集體相反，在某些氨基酸上含有磷酸根的tau更有可能形成線性纖絲，較薄的結(jié)構(gòu)。
標簽： tau聚集體
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