科羅拉多大學醫(yī)學院研究人員的一個團隊最近發(fā)表了一篇論文，對缺氧或缺氧在癌癥發(fā)展中的作用提供了新的見解。CU癌癥中心成員Joaquin Espinosa博士是該論文的高級研究員，他希望該論文將有助于導致針對性更強的癌癥治療。
他們本月在Espinosa雜志和團隊其他成員Zdenek Andrysik博士在《自然通訊》雜志上發(fā)表的論文;Heather Bender博士;和Matthew加爾布雷思博士使用狀態(tài)的最先進的基因技術(shù)來映射的響應癌癥 細胞對缺氧具有前所未有的細節(jié)，從而導致新的發(fā)現(xiàn)約缺氧誘導因子如何(HIFs)影響癌細胞和腫瘤成長。
缺氧大辯論
細胞對缺氧的適應性是癌癥生物學的基本方面之一，尤其是在實體瘤中。
Galbraith解釋說：“大多數(shù)腫瘤除非能夠找到一種誘導新血管形成的方法來為其提供氧氣和其他營養(yǎng)物，否則就無法生長。” “因此，在實體瘤內(nèi)部發(fā)生的事情是，它們在新血管形成的幾輪之間經(jīng)歷了間歇性的低氧時期。”
過去的研究主要集中于低氧對腫瘤生長的長期影響，通常將其表征為致癌或促進癌癥。但是，其他研究表明，感知缺氧的因素(稱為缺氧誘導因子)或HIF在某些情況下可以充當腫瘤生長的抑制劑。為了使該領域超越這一爭議，Espinosa及其同事調(diào)查了對缺氧的即時急性反應。
Espinosa說：“我們采用了最先進的基因組學技術(shù)，該技術(shù)在該領域沒有人使用過，在此之前，我們無法在缺氧的幾分鐘內(nèi)看到癌細胞發(fā)生了什么。”
這項技術(shù)使他們能夠鑒定數(shù)百種缺氧誘導的基因，這些基因在缺氧后即為這種重要細胞反應的“第一反應者”后立即激活。然后，他們在大型的公開可用數(shù)據(jù)集上采用了計算生物學方法，以推斷這些低氧誘導基因在實驗室中生長的數(shù)百種癌細胞系和數(shù)百種癌癥患者的腫瘤樣品中的功能。
他們發(fā)現(xiàn)，當細胞缺氧時，其第一個反應就是停止生長，以保留其現(xiàn)有的營養(yǎng)和氧氣。這意味著在這一點上，缺氧主要是通過阻止新蛋白質(zhì)的合成而引起腫瘤抑制反應。只是在長時間缺氧之后，隨著細胞侵入周圍組織以尋找氧氣，腫瘤才開始生長和轉(zhuǎn)移。
Espinosa說：“關于這些缺氧誘導因子是否促進腫瘤生長或阻止腫瘤生長的爭論很多。” “我們得出的結(jié)論是每個人都在一定程度上是正確的。低氧誘導因子可以通過盡早阻止蛋白質(zhì)合成來抑制腫瘤的生長，但是它們還可以通過促進癌細胞侵襲鄰近細胞的能力來促進腫瘤的晚期生長。組織。這取決于您何時看。”
重要的是，由HIF引起的腫瘤抑制和促進的機制適合于藥理學干預。腫瘤抑制是通過抑制一種稱為mTOR的酶來介導的，而該酶又可以被通常用于癌癥治療的藥物所抑制。Galbraith解釋說：“ mTOR抑制劑可以模仿HIF的腫瘤抑制作用。”
另一方面，促進腫瘤的機制與長時間缺氧后細胞對氧氣的需求有關。通常，我們的細胞通過稱為細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)保持在一起并固定在適當?shù)奈恢谩５?，在長時間缺氧后，HIF會打開一組可降解細胞外基質(zhì)的酶，從而使癌細胞逃脫缺氧的腫瘤。這導致癌細胞進入血流并擴散到先前健康的組織中。
Espinosa說：“這些結(jié)果強調(diào)了開發(fā)低氧誘導酶抑制劑的重要性，該酶能降解膠原蛋白和細胞外基質(zhì)的其他成分。”
一張新地圖為有針對性的治療方法帶來了希望
Espinosa和他的團隊希望他們的研究將指導未來療法的發(fā)展，這些療法不僅可以更好地針對癌細胞本身，而且可以在正確的時間針對癌細胞的正確過程。盡管我們先前的理解可能導致癌癥研究人員試圖完全關閉低氧反應，但CU團隊的研究表明，僅在特定時間針對它可能是更可取的。
“人們一直在嘗試使用不同的治療方法來靶向缺氧誘導因子，但是這項研究表明您可能需要謹慎選擇何時應用這些治療方法，因為HIFs可以在缺氧的早期階段抑制腫瘤。 ”，加爾布雷思說。
Espinosa補充說：“由于低氧反應在某些情況下可以抑制腫瘤，而在其他情況下可以致癌，因此，發(fā)表籠統(tǒng)的聲明，即我們應始終設法將其關閉，這不是一個好主意，” Espinosa補充說。“相反，我們應該考慮低氧反應對靶標的哪個方面，這就是缺氧驅(qū)動侵襲和轉(zhuǎn)移的方面。”
這項研究在詳細描繪癌細胞中的低氧反應方面也是開創(chuàng)性的，埃斯皮諾薩說，只有使用新技術(shù)才有可能。
“您如何取得新發(fā)現(xiàn)?” Espinosa問。“好吧，您使用的是新技術(shù)和新工具，因此，癌癥中心始終在這方面提供大力支持，以確保共享資源擁有最新的工具。”
埃斯皮諾薩(Espinosa)希望將來使用他們的團隊創(chuàng)建的地圖來接受研究人員的后續(xù)研究。
埃斯皮諾薩說：“我想這是對缺氧早期事件作圖的一種確定的改進。” “這樣做的好處是，一旦您擁有了一張不錯的土地圖，很多人就可以使用它。”
標簽： 氧氣
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