發(fā)表在《Cell Reports》上的一項新研究報告了神經(jīng)元活動失調(diào)背后的一種新機制，這是肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 的一個關(guān)鍵病理學(xué)。倫敦國王學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，軸突初始段 (AIS) 的分子、結(jié)構(gòu)和功能變化會導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性異常。這是第一項明確 AIS(運動神經(jīng)元的特殊區(qū)域)在 ALS 病理學(xué)中的作用的研究。
ALS，也稱為運動神經(jīng)元疾病，會導(dǎo)致大腦和脊髓神經(jīng)元進行性退化。這是一種毀滅性的疾病，在英國每 300 人中就有 1 人受到影響，其中三分之一的人在診斷后一年內(nèi)死亡。目前尚無治愈方法，治療方法的開發(fā)也很困難，因為對該疾病的機制仍知之甚少，并且涉及大量基因突變和環(huán)境因素。
在這項研究中，研究人員重點研究了兩種最常見的遺傳原因，即 TDP-43 和 C9ORF72 基因的突變。他們研究了這些突變?nèi)绾斡绊戄S突起始段，即神經(jīng)元中電信號起始的區(qū)域。在 ALS 中，運動神經(jīng)元中的電信號被認為在疾病的早期階段最初會增加，然后隨著細胞惡化并失去對刺激正確反應(yīng)的能力而逐漸受損。
他們利用源自患者的干細胞系產(chǎn)生的運動神經(jīng)元，觀察到 AIS 區(qū)域的長度在 ALS 的早期階段增加。這伴隨著可塑性的降低，AIS 失去了調(diào)節(jié)其對持續(xù)刺激的反應(yīng)的能力，導(dǎo)致運動神經(jīng)元過度興奮。這最終會導(dǎo)致自發(fā)性肌肉收縮增加，類似于 ALS 患者中出現(xiàn)的不自主肌肉抽搐(肌束顫動)。
此外，他們觀察到晚期 ALS 運動神經(jīng)元表現(xiàn)出 AIS 縮短，導(dǎo)致興奮性低下。這種縮短也出現(xiàn)在 ALS 死后組織中。研究人員表示，疾病進展中 AIS 長度的這種差異值得進一步研究，因為它可能代表疾病進展的重要轉(zhuǎn)變，具有重要的功能后果。
該研究提出，神經(jīng)元活動的變化是由 AIS 形態(tài)的變化引起的，這可能是由于 AIS 支架蛋白和 AIS 特異性鈉通道表達的變化所致。
“我們的發(fā)現(xiàn)提供了 ALS 關(guān)鍵病理學(xué)背后的新機制。我們表明，軸突起始段在運動神經(jīng)元中存在由不同基因突變引起的功能障礙的重要部位。這使我們能夠更好地理解這種疾病的復(fù)雜機制，并幫助我們更好地理解這種疾病的復(fù)雜機制。”改善神經(jīng)元功能的新治療靶點，”該研究的聯(lián)合通訊作者 Ivo Lieberam 博士說。
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