最新開(kāi)發(fā)的藥物，特別是用于腫瘤學(xué)的藥物，依賴(lài)于有害致病蛋白的靶向降解。在最近的一項(xiàng)研究中，CeMM、奧地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究中心和鄧迪大學(xué)(英國(guó))的研究人員確定了潛在的耐藥機(jī)制，并就如何克服這些機(jī)制提供了見(jiàn)解。
傳統(tǒng)的靶向癌癥治療主要依賴(lài)于結(jié)合致病蛋白并抑制其功能的藥物。藥物的最新發(fā)展提出了一種稱(chēng)為降解劑的化學(xué)分子，它可以迫使與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)有針對(duì)性地降解。這種靶向蛋白質(zhì)降解的方法不僅效率更高，而且更能克服潛在的耐藥性。
多年來(lái)，CeMM 首席研究員 Georg Winter 和他的研究小組一直致力于進(jìn)一步發(fā)展這一范式。小分子降解劑像膠水一樣工作，通過(guò)將有缺陷的、引起疾病的蛋白質(zhì)募集到細(xì)胞廢物處理系統(tǒng)的效應(yīng)器中，這些效應(yīng)器被稱(chēng)為 E3 泛素連接酶。這種結(jié)合反過(guò)來(lái)又啟動(dòng)了缺陷蛋白質(zhì)的降解過(guò)程。CeMM 冬季實(shí)驗(yàn)室的第一作者和博士生 Alexander Hanzl 進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以調(diào)查在降解過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)哪些阻力。
降解劑面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)是它們必須同時(shí)結(jié)合兩個(gè)位點(diǎn)——缺陷蛋白和我們細(xì)胞自身降解系統(tǒng)的蛋白，即 E3 連接酶。因此，更重要的是了解功能細(xì)節(jié)的結(jié)合和泛素化過(guò)程。只有這樣才能以最好的方式對(duì)未來(lái)的降解器進(jìn)行建模。
?Alexander Hanzl，CeMM 冬季實(shí)驗(yàn)室的第一作者和博士生
結(jié)果證實(shí)了臨床觀察到的耐藥性
在他們的研究中，作者確定了 E3 連接酶上的多種突變，這些突變介導(dǎo)了細(xì)胞培養(yǎng)物中的抗性。其中包括已經(jīng)在使用降解劑治療失敗的患者中發(fā)現(xiàn)的突變。監(jiān)督這項(xiàng)研究的 Georg Winter 解釋說(shuō)：我們測(cè)試了大量不同的蛋白質(zhì)和降解劑。一方面，我們看到 E3 連接酶中的一些突變阻止了有缺陷的蛋白質(zhì)被招募。然而，與此同時(shí)，我們看到其中一些突變對(duì)化學(xué)修飾的降解劑表現(xiàn)出高度敏感性。因此，仍然可以通過(guò)改變降解物的化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)靶向突變。換句話(huà)說(shuō)，可以克服阻力。這表明該研究的結(jié)果也可以具有臨床相關(guān)性。
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