研究人員確定了非酒精性脂肪性肝炎的新分子靶點(diǎn)

以肝臟脂肪、炎癥和損傷為特征的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 已成為肝細(xì)胞癌等終末期肝病的主要原因之一。然而，是什么推動(dòng)了它的發(fā)展?

二十多年前，人們提出了“二次打擊”理論來(lái)解釋 NASH 的發(fā)病機(jī)制，其中脂肪是“首發(fā)”，氧化應(yīng)激是“二發(fā)”?，F(xiàn)在，我們知道這一點(diǎn)已經(jīng)過(guò)時(shí)了。我們對(duì) NASH 分子機(jī)制的了解仍然有限，這嚴(yán)重阻礙了治療方案的發(fā)展。

復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院和上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院的研究人員和其他合作者使用三種化合物飲食引起的慢性肝臟炎癥和損傷的小鼠模型，共同確定了 NASH 發(fā)病機(jī)制的新分子機(jī)制。該研究題為“促進(jìn)小鼠非酒精性脂肪性肝炎的RNA N6-甲基腺苷閱讀器IGF2BP2”于2022年6月在線發(fā)表于Life Metabolism。

在這項(xiàng)研究中，通過(guò)無(wú)偏的 RNA 測(cè)序分析和隨后的驗(yàn)證，研究人員發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA 結(jié)合蛋白 2 (IGF2BP2)，一種新型 N6-甲基腺苷 (m6A) 修飾閱讀器，在NASH 小鼠的肝臟。在 NASH 患者的肝臟樣本中進(jìn)一步證實(shí)了 IGF2BP2 的上調(diào)，表明其具有重要的臨床相關(guān)性。

為了探索 IGF2BP2 的生物學(xué)功能，使用了多種體內(nèi)策略，包括腺病毒和腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的過(guò)表達(dá)，以及腺病毒介導(dǎo)的敲低。研究人員獲得了一致的結(jié)果，表明 IGF2BP2 過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)健康小鼠的肝臟脂肪、肝臟炎癥和損傷，而 IGF2BP2 敲低可有效改善 NASH 發(fā)病機(jī)制。對(duì)分子特征的深入分析表明，炎癥反應(yīng)和纖維化相關(guān)基因以及多種趨化因子和趨化因子受體被 IGF2BP2 顯著上調(diào)。

這種基因表達(dá)模式與 NASH 患者非常相似。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)IGF2BP2可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡和中性粒細(xì)胞在肝臟中浸潤(rùn)，這是人類NASH的兩個(gè)重要特征。最后，研究人員展示了 IGF2BP2 在 NASH 發(fā)展中的機(jī)制。IGF2BP2 可結(jié)合并穩(wěn)定 TAB2 的信使 RNA，導(dǎo)致下游炎癥信號(hào)通路如 NF-kB 和 JNK 的激活，從而誘導(dǎo)肝臟炎癥、損傷和肝細(xì)胞凋亡。

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