在2022年2月28日發(fā)表在《實驗醫(yī)學雜志》上的一項針對小鼠的研究中(“鼠玫瑰花病毒感染破壞胸腺中樞耐受性會誘發(fā)自身免疫性胃炎”)，圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院的科學家證明這是一種新機制，新生小鼠感染玫瑰病毒(MRV)(一種與人類玫瑰病毒高度相關(guān)的小鼠皰疹病毒)，在感染消退很久后，會在成年小鼠中誘發(fā)自身免疫性胃炎(AIG)。MRV是最近發(fā)現(xiàn)的一種病毒，可感染小鼠的胸腺和T細胞。
人類和小鼠玫瑰病毒是皰疹病毒家族的成員。該研究表明，人類玫瑰病毒作為人類自身免疫的可能原因值得研究。
“病毒與自身免疫性疾病有關(guān)，但它們被認為引起自身免疫的最常見方式是通過交叉反應免疫細胞。也就是說，當身體產(chǎn)生免疫反應來對抗病毒時，其中一些反應也會無意中與正常組織發(fā)生反應，這是一種‘誤傷’，”華盛頓大學風濕病學教授韋恩·橫山醫(yī)學博士說醫(yī)學院和該研究的高級作者。“我們認為這不是MRV引起自身免疫的方式。”
華盛頓大學醫(yī)學院風濕病學教授WayneYokoyama醫(yī)學博士是該研究的資深作者。[馬特·米勒/華盛頓大學]
一項早期研究表明，生命早期感染MTV(小鼠胸腺淋巴細胞病毒)會導致生命后期出現(xiàn)胃特異性自身抗體和AIG。橫山說：“我們希望對此進行跟進，并更深入地研究以確定原因，特別是自從上一篇論文發(fā)表以來，我們對胸腺的工作原理有了新的了解，并且有了新的試劑。”
自身免疫性疾病的危險因素被歸因于遺傳和環(huán)境因素，但確定機制一直很困難。盡管早期的研究提出人類玫瑰色病毒感染是自身免疫性疾病的危險因素，但事實證明，確定因果機制是難以捉摸的，很大程度上是因為幾乎所有人類在進入幼兒園時都感染了至少一種玫瑰色病毒，因此很難識別未感染的個體對于這樣的研究。此外，病毒在初次感染后通常在人體中保持休眠狀態(tài)，并且在急性感染和出現(xiàn)自身免疫之間需要很長一段時間。
小鼠玫瑰病毒會破壞胸腺的中樞耐受過程，導致循環(huán)中產(chǎn)生自我毀滅性自身反應性T淋巴細胞。[橫山韋恩]
橫山說：“很難找到從未在犯罪現(xiàn)場的犯罪嫌疑人。”“作為臨床醫(yī)生，我們經(jīng)常直接觀察患病組織，如果沒有發(fā)現(xiàn)病毒，我們就得出結(jié)論，該疾病不是由病毒引起的。但我們面臨的情況是，病毒完全在其他地方造成損害。”
在這項研究中，研究人員探討了玫瑰病毒對胸腺中樞耐受性發(fā)展的破壞性作用。胸腺是位于胸骨后面的百里香葉狀淋巴器官，在胸腺中識別并消除自我破壞性T細胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，在新生兒階段感染病毒幾個月后，小鼠出現(xiàn)了一種胃自身免疫性疾病(AIG)，這種疾病是由針對人體自身細胞的T細胞驅(qū)動的。
橫山解釋說：“這種病毒進入胸腺，T細胞在那里經(jīng)歷一個過程，選擇那些對免疫防御有用的細胞，并清除那些很可能損害人體自身組織的T細胞。”“這整個過程，稱為中樞耐受性，都會受到影響。不應該離開胸腺的T細胞會被排出，幾個月后它們會出現(xiàn)在胃中，在從未感染病毒的地方引發(fā)自身免疫性疾病。”
橫山的團隊包括兒科風濕病學研究員塔林·比格利(TarinBigley)，也是該研究的第一作者，他們用小鼠玫瑰病毒感染新生小鼠，發(fā)現(xiàn)三個月后所有受感染的小鼠都出現(xiàn)了自身免疫性胃炎或胃部炎癥，盡管該病毒不存在于胃中。
“我們之前已經(jīng)確定了MRV的序列，并使用該序列衍生出分子探針，以確定它是否存在于自身免疫組織中，”橫山說。
研究人員表明，如果在病毒感染后的最初幾天內(nèi)通過抗病毒治療消除病毒，同時病毒仍在積極復制，三個月后小鼠就不會患上胃炎。
另一方面，如果研究人員在八周時用抗病毒藥物治療受感染的小鼠，當活動性感染消失時，小鼠在三個月后仍會出現(xiàn)胃炎。
“當中樞耐受性被破壞時，自身反應性T細胞就會進入體內(nèi)，并在成年后的某個時候產(chǎn)生自身免疫。這種自身免疫比交叉反應可以解釋的范圍要廣泛得多，因為感染導致產(chǎn)生非常廣泛的自身抗體。重要的是，當存在自身免疫性胃炎時，MRV并不在胃中，事實上，自身免疫在急性病毒感染很久之后就發(fā)生了，”Yokoyama說。
人們已經(jīng)普遍認為，當病毒蛋白與正常人類蛋白質(zhì)相似時，病毒感染可能會導致自身免疫性疾病，因為抑制病毒的抗體最終會與正常人類細胞發(fā)生反應。
研究人員發(fā)現(xiàn)，感染小鼠玫瑰病毒并產(chǎn)生AIG的測試小鼠會產(chǎn)生針對胃細胞蛋白質(zhì)和多種與自身免疫相關(guān)的正常蛋白質(zhì)的抗體。這些小鼠中的T細胞群偏向于自身免疫反應。
“我們不認為自身免疫性胃炎是分子模擬的結(jié)果，因為我們觀察到了如此廣泛的自身抗體反應，”比格利說。“觀察到受感染的小鼠除了抗胃自身抗體外還產(chǎn)生了多種自身抗體，這表明生命早期的鼠玫瑰色病毒感染會導致身體避免靶向自身蛋白質(zhì)的能力出現(xiàn)廣泛的缺陷。因此，我們的研究重點是感染對中樞耐受性的影響，而不是分子模擬。”
在未來的研究中，該團隊將探索人類是否也發(fā)生類似的過程。橫山說：“[這項研究]提出了一種可能性，即這種機制可能是自身免疫與人類其他病毒感染相關(guān)的基礎(chǔ)。然而，當發(fā)生自身免疫時，病毒可能不再存在，因此我們需要更好的策略在人類中建立這種聯(lián)系，以開辟通過針對病毒來治療自身免疫的新方法。”
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