沃爾特伊萊扎霍爾研究所的研究人員在了解炎癥細胞死亡調(diào)節(jié)蛋白MLKL及其在疾病中的作用方面取得了很大進展。
在今天發(fā)表在《自然通訊》雜志上的三項研究中，該團隊使用先進的成像技術(shù)來可視化MLKL激活的關(guān)鍵步驟，揭示了該蛋白質(zhì)如何導致炎癥細胞死亡(壞死壞死)的未知細節(jié)。他們還首次證明了MLKL的遺傳變異與人類炎癥疾病有關(guān)。通過檢查人類MLKL的序列變異和比較不同動物的MLKL蛋白結(jié)構(gòu)，研究小組還提供了證據(jù)，證明MLKL處于進化壓力之下，這可能是由于其在預(yù)防感染方面的作用。
跨學科研究由Andre Sanson博士、Joanne hildebrand博士、Maria Coppi博士、Catherine Davis女士、Edwin Hawkins副教授、Peter ChaBotar副教授、Warren Alexander教授、John silk教授和james murphy副教授領(lǐng)導。
乍一看
-MLKL是一種叫做壞死的炎癥過程死亡所需的蛋白質(zhì)。
-在同時出版的三份出版物中，一個多學科小組大大提高了對MLKL結(jié)構(gòu)和功能的認識。
-研究團隊還揭示了MLKL的變化與人類炎癥疾病有關(guān)，并提供了進化壓力的證據(jù)，這導致了MLKL在不同脊椎動物物種之間的顯著差異。
理解炎癥細胞死亡
細胞死亡是人體通過清除不需要的或危險的細胞來保護自己免受疾病侵害的一種方式。在某些情況下，如病毒或細菌感染，垂死的細胞會引起炎癥，以保護鄰近的細胞免受感染。這種形式的細胞死亡被稱為“壞死”，并由細胞中的特定蛋白質(zhì)嚴格控制。
副教授詹姆斯詹姆斯墨菲說，這種蛋白質(zhì)MLKL是壞死的重要調(diào)節(jié)劑。他說：“雖然MLKL和壞死保護我們的身體免受感染，但過度壞死與炎癥性疾病如炎癥性腸病有關(guān)?！薄拔覀兊难芯繄F隊采用了幾種互補的方法來更好地了解MLKL的功能——它可以提高對涉及過度尸檢的疾病的理解和治療。”
安德烈薩姆森博士領(lǐng)導的一項研究使用先進的成像技術(shù)來觀察細胞中MLKL蛋白的壞死過程。薩姆森博士說，這確定了壞死的兩個重要“檢查點”。他說：“我們可以看到MLKL將如何隨著壞死的發(fā)生而改變其位置，隨著細胞的死亡而聚集并遷移到細胞的不同部分?！?
“有趣的是，我們可以看到激活的MLKL聚集在相鄰細胞之間的連接處——這可能表明一個垂死的細胞觸發(fā)了周圍細胞壞死硬皮病的方法，這可能是一種預(yù)防感染的形式?！?
MLKL在炎癥性疾病中的作用
喬安妮希爾德布蘭德博士和瑪麗亞考皮博士研究了MLKL蛋白變化和炎癥狀態(tài)之間的關(guān)系。希爾德布蘭德博士說，該研究所的研究人員分離出了一種MLKL變種，這種變種在實驗室模型中會導致致命的炎癥疾病。她說：“我們發(fā)現(xiàn)這種形式的MLKL在蛋白質(zhì)的特定區(qū)域含有突變，這使得MLKL過度活躍，并引發(fā)壞死和炎癥?！?
“通過搜索基因組數(shù)據(jù)庫，我們發(fā)現(xiàn)人類MLKL基因的類似變體驚人地普遍——來自世界各地的人類基因組中約有10%攜帶MLKL基因的改變形式，這導致更容易激活和更多的炎癥蛋白。
研究小組推測，MLKL的促炎變體可能與炎癥疾病有關(guān)?！拔覀兏屑毜匮芯苛搜装Y性疾病患者的基因組數(shù)據(jù)庫，以了解MLKL突變的患病率。事實上，患有慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(CRMO)的人比沒有炎癥疾病的人更有可能攜帶兩個促炎變體MLKL基因拷貝。這是MLKL變化首次與人類炎癥疾病相關(guān)?！毕柕虏继m德博士說。
MLKL的進化壓力
希爾德布蘭德博士說，MLKL變體在全球人類中的頻率非常高，這表明這種蛋白質(zhì)的更多炎癥變體可能在人類歷史的某個時候提供了進化益處。她說：“也許MLKL更具炎癥性的形式意味著一些人比那些只有不容易被激活的蛋白質(zhì)形式的人更有能力抵抗傳染病?！?
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