顱面部出生缺陷，包括唇裂和腭裂，是最常見的人類先天性畸形之一。現(xiàn)在，F(xiàn)MI 研究人員已經(jīng)確定了一個(gè)包含多個(gè)調(diào)控元件的 DNA 區(qū)域，這些調(diào)控元件與遠(yuǎn)距離染色體鄰域的基因相互作用，確保特定的面部結(jié)構(gòu)在正確的位置發(fā)育。這些發(fā)現(xiàn)可能為正常頭部發(fā)育和顱面出生缺陷提供新的見解。
顱面畸形的發(fā)生是由于神經(jīng)嵴細(xì)胞的缺陷，神經(jīng)嵴細(xì)胞產(chǎn)生了面部和顱骨。Filippo Rijli 領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在小鼠神經(jīng)嵴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了 2,232 個(gè)“超級(jí)增強(qiáng)子”——控制基因表達(dá)方式的 DNA 區(qū)域簇。這些超級(jí)增強(qiáng)子中有超過 145 個(gè)針對(duì)參與建立神經(jīng)嵴細(xì)胞“位置”身份的基因，這與細(xì)胞在面部發(fā)育時(shí)的位置有關(guān)。因此，這些超級(jí)增強(qiáng)子及其目標(biāo)基因的活動(dòng)可確保在正確的位置構(gòu)建正確的面部結(jié)構(gòu)。
在一組特定的神經(jīng)嵴細(xì)胞中，該團(tuán)隊(duì)確定了一段包含多個(gè)超級(jí)增強(qiáng)子的 DNA，并分為兩個(gè)區(qū)域，研究人員將其稱為 HIRE1 和 HIRE2。兩者都位于相同的拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域 (TAD) 中。TAD 是染色體鄰域，其中 DNA 序列比其他 TAD 中的序列更可能相互作用。但 Rijli 的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) HIRE1 和 HIRE2 與位于遠(yuǎn)處 TAD 中的兩個(gè)基因 Hoxa2 和 Hoxa3 相互作用。這些基因是形成某些耳朵和頸部結(jié)構(gòu)所必需的。
刪除 HIRE2 會(huì)降低 Hoxa2 的水平，導(dǎo)致小耳癥——一種外耳發(fā)育不全的先天性面部畸形。相反，HIRE1 缺失導(dǎo)致嚴(yán)重的外耳和中耳異常以及與 Hoxa2 和 Hoxa3 表達(dá)缺失相關(guān)的頸部結(jié)構(gòu)缺陷。
研究人員說(shuō) ，發(fā)表在《自然通訊》上的研究結(jié)果表明，調(diào)節(jié)區(qū)域中的突變“建立橋梁”以接觸遠(yuǎn)處染色體鄰域中的目標(biāo)基因，可能導(dǎo)致與特定基因無(wú)關(guān)的顱面先天缺陷。
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