北海道大學的科學家們已經(jīng)確定了用現(xiàn)有藥物治療侵襲性成人白血病的新靶點。研究結果發(fā)表在《血液》雜志上。
成人 T 細胞白血病/淋巴瘤 (ATLL) 是一種與病毒感染有關的侵襲性血癌。目前可用的化學療法對治療這種疾病并不是特別有效，其長期存活率僅為 20%。已經(jīng)進行了大量研究來探索這種癌癥所涉及的分子途徑和基因突變，但這些因患者而異，因此難以開發(fā)出有效的治療方法。
北海道大學血液學家 Masao Nakagawa 及其在、美國和法國的同事使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術滅活了幾個 ATLL 細胞系中的數(shù)千個基因。他們的目標是查明可以用藥物靶向殺死ATLL細胞的基因和途徑。該過程導致鑒定出對 ATLL 細胞的存活和增殖至關重要的 1,278 個基因。然后他們將這個數(shù)字縮小到九個基因，以進行更詳細的研究。
其中，一個基因被證明特別有希望作為藥物靶標。CDK6基因編碼一種激活細胞增殖的酶。科學家們發(fā)現(xiàn)，用一種目前用于治療乳腺癌的藥物(稱為 palbociclib)使酶失活，可以阻止細胞分裂并在一些(但不是全部)測試的 ATLL 細胞系中導致細胞死亡。
對藥物有抗藥性的細胞系有一個名為 TP53 的基因突變，該基因在正常情況下與抑制腫瘤生長和發(fā)育有關。這些細胞在用 palbociclib 和突變體 TP53 激活劑處理時死亡;一種目前用于治療稱為骨髓增生異常綜合征的血癌的藥物。
重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，將 palbociclib 與用于治療腎癌和乳腺癌的藥物依維莫司聯(lián)合使用也會殺死 ATLL 細胞，包括那些具有 TP53 突變的細胞。當在移植了 ATLL 腫瘤的小鼠中進行測試時，該藥物組合還顯著降低了腫瘤的生長，并且副作用最小。依維莫司抑制稱為 mTORC1 的蛋白質復合物，它參與細胞生長和增殖的蛋白質合成。
“我們的研究表明 CDK6 是治療 ATLL 的一個有吸引力的靶點，”Nakagawa 說。“然而，我們還發(fā)現(xiàn)，一些 ATLL細胞系中 TP53 功能的喪失導致對 CDK6 抑制劑 palbociclib 的耐藥性。鑒于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員應在未來的 palbociclib 在 ATLL 臨床試驗中考慮 TP53 的狀態(tài)。”
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