半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，醫(yī)生一直在使用藥物二甲雙胍治療 2 型糖尿病，但盡管它很流行，但研究人員對(duì)其工作原理缺乏清晰的了解?，F(xiàn)在，耶魯大學(xué)的研究人員已經(jīng)闡明了二甲雙胍和相關(guān) 2 型糖尿病藥物背后的機(jī)制，并揭穿了之前持有的關(guān)于它們?nèi)绾纹鹱饔玫睦碚?。該團(tuán)隊(duì)包括資深作者 Gerald Shulman 醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士 George R. Cowgill 醫(yī)學(xué)教授(內(nèi)分泌學(xué))和細(xì)胞和分子生理學(xué)教授，以及第一作者、舒爾曼實(shí)驗(yàn)室的研究生 Traci LaMoia 發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)3月1日在PNAS 。
“二甲雙胍是治療糖尿病最常用的藥物，”舒爾曼說(shuō)。“了解它的工作原理很重要，這樣我們才有可能開(kāi)發(fā)出更好的藥物來(lái)治療 2 型糖尿病。”
對(duì)人類的研究表明，二甲雙胍抑制糖異生過(guò)程，這是肝臟從氨基酸和乳酸等非葡萄糖前體中產(chǎn)生葡萄糖的方式。然而，它是如何做到這一點(diǎn)的一直是個(gè)謎。
細(xì)胞中的線粒體通過(guò)電子傳遞鏈產(chǎn)生能量，該鏈由四種蛋白質(zhì)復(fù)合物組成，通過(guò)一系列反應(yīng)釋放能量。大多數(shù)科學(xué)家以前認(rèn)為二甲雙胍通過(guò)抑制復(fù)合物 I 起作用，復(fù)合物 I 是第一個(gè)也是最大的線粒體復(fù)合物，可產(chǎn)生氫離子梯度。然而，舒爾曼的研究小組之前已經(jīng)證明，二甲雙胍僅在比通常規(guī)定的藥理學(xué)濃度高得多的藥理學(xué)濃度下才抑制復(fù)合物 I。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一假設(shè)，研究小組在肝切片和小鼠身上進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。使用一種稱為 piercidin A 的復(fù)合物 I 抑制劑，他們發(fā)現(xiàn)這種機(jī)制未能減少肝糖異生。“使用復(fù)合物 I 的一種非常特異的抑制劑，我們表明復(fù)合物 I 抑制在體外和體內(nèi)研究中都不會(huì)降低血糖，”舒爾曼說(shuō)。
通過(guò)研究取得進(jìn)展
通過(guò)早期的研究，舒爾曼的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定了線粒體相關(guān)酶甘油磷酸脫氫酶的抑制作用，該酶將甘油轉(zhuǎn)化為葡萄糖，這是二甲雙胍作用的潛在機(jī)制?，F(xiàn)在，在當(dāng)前的研究中，他們能夠通過(guò)另一系列實(shí)驗(yàn)證明，二甲雙胍以及相關(guān)藥物苯乙雙胍和加力凈，實(shí)際上在體外和體內(nèi)都抑制了甘油轉(zhuǎn)化為葡萄糖，并且它們通過(guò)通過(guò)抑制復(fù)合物 IV 活性的間接機(jī)制。
“綜合這些研究表明，二甲雙胍不會(huì)通過(guò)抑制復(fù)合物 I 的活性來(lái)降低血糖，而是通過(guò)抑制復(fù)合物 IV 的活性來(lái)降低血糖，從而抑制磷酸甘油脫氫酶的活性并減少甘油向葡萄糖的轉(zhuǎn)化”舒爾曼說(shuō)。
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