在小鼠中，由于脂肪-大腦軸的潛在關聯(lián)，肥胖會影響認知能力下降。為了驗證這一提議，Núria Olivera-Canellas 和西班牙赫羅納大學醫(yī)學和糖尿病系的一組研究人員通過對三個患者隊列的脂肪組織進行 RNA 測序，鑒定出了與認知能力相關的 188 個基因。這些基因與突觸功能、抗炎信號、維生素代謝、磷脂酰肌醇代謝和補體級聯(lián)有關。
研究小組將這些發(fā)現(xiàn)轉化為血漿代謝組，并將循環(huán)血液中的基因表達水平與816 名參與者的幾個認知領域聯(lián)系起來。他們展示了果蠅脂肪??體中候選基因直系同源物的定向錯誤表達如何顯著改變果蠅的記憶和學習能力。
此外，神經遞質釋放周期相關基因的下調提高了果蠅和小鼠的認知能力。結果顯示了脂肪組織轉錄組和大腦功能之間迄今為止尚未確定的聯(lián)系，從而獲得了對脂肪組織診斷和治療靶點前所未有的了解。該研究發(fā)表在《科學進展》上。
肥胖對大腦的影響
周圍組織可以調節(jié)大腦功能，塑造不同的認知領域。生物學家對大鼠進行了研究，以揭示恢復骨髓細胞的葡萄糖代謝如何逆轉衰老過程中認知能力的下降。此外，選擇性消融胃腸道迷走神經傳入神經會損害大鼠海馬依賴性的情景記憶和空間記憶。這些研究強調肝臟在決定小鼠進食行為方面發(fā)揮著重要作用。
雖然肥胖與認知受損的風險有關，但中年期間體重指數(shù)的增加預示著認知能力的下降，其中主要包括記憶、執(zhí)行功能和學習。然而，該過程背后的精確機制仍然很大程度上未知。
大腦可以調節(jié)脂肪組織的性能。因此，Olivera-Canellas 和團隊在這項工作中研究了脂肪組織基因表達與認知功能之間定向相互作用的機制。他們利用脂肪組織的 RNA 測序分析來顯示與不同認知領域相關的基因。科學家們還探索了外周血單核細胞中與人類認知功能相關的 幾種基因的表達。
與肥胖和認知有關的基因
研究人員對 17 名年齡在 28 至 60 歲之間患有嚴重肥胖指數(shù)的個體的內臟脂肪組織進行 RNA 測序后進行轉錄組學，從而深入了解了脂肪-腦軸。他們進行了不同的認知測試來評估記憶的功能表現(xiàn)、執(zhí)行功能和注意力。結果并未顯示與體力活動、常量營養(yǎng)素、血糖或酒精攝入量存在顯著相關性。
研究小組注意到所有認知測試的基因轉錄本都存在顯著關聯(lián)，其中包括不同認知領域的變異。這些基因編碼的蛋白質在中樞神經系統(tǒng)中顯示出功能，盡管它們在脂肪組織中與認知相關的表達是前所未有的。
在已識別的基因中，NUDT2 基因與智力障礙有關，AMPH 編碼的蛋白質在輕度認知障礙和阿爾茨海默病患者的腦脊液中發(fā)生改變。OAT 是另一個在認知方面發(fā)揮重要作用的基因，而 KYNU 和 INMT 基因則參與色氨酸代謝。肥胖受試者記憶力受損，色氨酸代謝發(fā)生改變。
為了準確解釋和識別與認知功能相關的脂肪組織通路，Olivera-Canellas 和團隊將重要基因映射到ConsensusPathDB中包含的Reactome和WikiPathways數(shù)據(jù)庫中。研究小組觀察到，在中樞神經系統(tǒng)中與抑制控制、工作記憶、即時記憶和注意力相關的重要通路存在過多的代表性。他們還注意到與炎癥相關的認知域相關的通路的過度表達，以及與工作記憶相關的缺口信號傳導和補體激活的改變。
Olivera-Canellas 及其同事通過對 22 名年齡在 23 至 57 歲之間的嚴重肥胖受試者的內臟脂肪組織和皮下脂肪組織進行 RNA 測序來驗證結果。這組患者接受了相同的一系列認知測試，這些測試是在脂肪組織樣本采集后兩到三年進行的。和以前一樣，科學家們沒有觀察到體力活動、飲食、酒精攝入量和葡萄糖或血紅蛋白水平之間存在顯著關聯(lián)。他們注意到基因與認知測試存在顯著關聯(lián)。
總的來說，研究小組注意到與注意力相關的軸突引導、神經系統(tǒng)發(fā)育、神經元系統(tǒng)和色氨酸途徑，而內臟脂肪組織中激活的補體系統(tǒng)表明與多個認知領域的表現(xiàn)有很強的相關性。皮下脂肪組織途徑與突觸傳遞、神經元系統(tǒng)和與長期和短期記憶相關的一碳代謝有關。
脂肪-腦軸認知和脂肪組織相關基因的進一步實驗
科學家們進一步注意到脂肪組織基因與神經元系統(tǒng)中的認知功能以及突觸形成過程中的關聯(lián)。這些過度表達的基因在突觸功能和炎癥中顯示出關鍵作用。
研究小組進行了額外的實驗，將脂肪組織與認知以及炎癥聯(lián)系起來。結果強調病態(tài)肥胖會影響脂肪組織基因與認知之間的關聯(lián)，同時將基因的血液表達水平與認知表現(xiàn)聯(lián)系起來。
研究人員使用果蠅(Drosophila melanogaster)來實驗候選基因的脂肪組織相關表達對促進認知的因果作用。額外的分析包括對小鼠脂肪組織或果蠅脂肪體進行認知測試，以了解參與神經遞質釋放的基因簇。
外表
通過這種方式，Núria Olivera-Canellas 及其同事展示了大腦如何調節(jié)脂肪組織的性能，而相反的情況也是合理的。與軸突引導、神經系統(tǒng)發(fā)育、神經元系統(tǒng)、色氨酸和炎癥相關的基因表達都與三個不同隊列的認知有關。
結合對動物模型的進一步研究，研究人員提出了神經元網(wǎng)絡所反映的不同組織和細胞中發(fā)生變化的系統(tǒng)發(fā)育過程。結果提供了有用的生物標志物來預測認知能力下降和監(jiān)測治療反應。
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