肥胖等代謝紊亂導致的飲食攝入量和輸出量之間的不平衡破壞了能量穩(wěn)態(tài)。盡管在了解這些代謝紊亂的發(fā)病機制方面取得了重大進展，但肥胖和2型糖尿病的患病率仍在繼續(xù)上升，并且仍然是未解決的醫(yī)學挑戰(zhàn)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)嚴格調(diào)節(jié)能量平衡的生理控制，以下丘腦為焦點區(qū)域。大量證據(jù)表明下丘腦的脂質(zhì)代謝是影響攝食行為和外周代謝的關(guān)鍵營養(yǎng)狀態(tài)信號。值得注意的是，脂肪酸(FAs)或其代謝物在下丘腦神經(jīng)元中的積累可作為飽腹感信號，并可能減少食物攝入和肝功能。
線粒體酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A(CPT1A)促進長鏈FAs進入進行β-氧化，是調(diào)節(jié)能量平衡的腦脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵靶點。由于CPT1A在中樞和外周組織中高度表達，因此其在能量平衡中的調(diào)節(jié)潛力基于兩種不同的干預措施。在外周組織(即肝臟和脂肪組織)中，CPT1A的過表達和脂肪酸氧化誘導(FAO)可改善胰島素抵抗并防止體重增加。相反，在CNS中，CPT1A抑制會減少食物攝入量和體重。因此，在下丘腦而非外周組織中特異性抑制CPT1A為以能量穩(wěn)態(tài)失衡為特征的代謝性疾病提供了一種前瞻性的治療選擇。
一項多機構(gòu)合作的研究人員報告說，一種創(chuàng)造性的交聯(lián)聚合物膠束型納米藥物平臺穩(wěn)定地包裹著CPT1A抑制劑C75-CoA，以大腦脂質(zhì)代謝為目標，以減少小鼠的食物攝入和外周代謝。巴塞羅那大學(西班牙巴塞羅那)的幾位研究人員也參與了該項目。這項工作發(fā)表在《生物材料科學》雜志上。
C75是一種眾所周知的CPT1A抑制劑，可在下丘腦中轉(zhuǎn)化為其活性輔酶A(CoA)形式。C75的對映選擇性合成表明，(+)-C75和(±)-C75-CoA加合物是抑制CPT1A的活性形式，盡管該化合物最初被發(fā)現(xiàn)是一種脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，通過丙二酰-具有強效的厭食作用CoA建立。因此，必須將(±)-C75-CoA直接轉(zhuǎn)運到大腦中以抑制CPT1A和能量平衡管理，以防止對FAS的脫靶效應和外周的不良影響。
當前的出版物報告了具有高CPT1A抑制劑(±)-C75-CoA包封效率的穩(wěn)健核心交聯(lián)聚合物膠束(PM)型納米藥物的開發(fā)。在腦室內(nèi)(ICV)給藥后，交聯(lián)PM在腦細胞(特別是神經(jīng)元)中遞送CPT1A抑制劑后表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性，這使得交聯(lián)PM對體內(nèi)應用很有價值。
此外，與游離藥物相比，這種(±)-C75-CoA負載的核心交聯(lián)PM的中央給藥顯著降低了小鼠的食物攝入量和體重，同時還顯著調(diào)節(jié)了與食欲相關(guān)的神經(jīng)肽，在神經(jīng)元上激活了特定的下丘腦區(qū)域，并且改變外周組織中代謝生物標志物的表達。
本研究的新穎性和意義
由于難以達到特定的大腦目標，控制進食、體重和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的肥胖或糖尿病等代謝性疾病的治療是不夠的。目前的研究報告了第一個基于納米醫(yī)學的平臺，該平臺作用于大腦目標以驅(qū)動食物攝入和外周代謝的快速調(diào)節(jié)，提供了一種管理代謝疾病的創(chuàng)新方法。本研究的重要意義如下：
本研究中使用的基于核心交聯(lián)聚合物膠束的納米藥物允許封裝一種藥物，該藥物可以改變大腦中的脂質(zhì)代謝，這是傳統(tǒng)制劑難以達到的目標。
該藥物的有效遞送和更高的神經(jīng)元攝取在有效和快速的飽食作用和顯著的體重減輕中得到證實，該作用由小鼠中樞施用載有C75-CoA的核心交聯(lián)聚合物膠束誘導，以及對食欲相關(guān)的下丘腦神經(jīng)肽和參與進食行為的下丘腦核的神經(jīng)元激活，在對游離(±)-C75-CoA治療的反應中未觀察到。
這項研究通過關(guān)注大腦脂質(zhì)代謝來控制食物和體重，有可能創(chuàng)造和驗證新一代基于納米醫(yī)學的策略。
此外，這項工作強調(diào)了納米技術(shù)超越其當前生物學用途的重要性。它使人們更容易理解能量平衡的早期階段(即急性飽食作用)，這對于肥胖和糖尿病等復雜疾病的出現(xiàn)至關(guān)重要。
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