蛋白質(zhì)是所有生物的基石。從進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的酶到在細(xì)胞之間傳遞信號(hào)的信使，對(duì)這些蛋白質(zhì)的制造方式和作用進(jìn)行了大量研究。2004 年，Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和 Irwin Rose 因蛋白質(zhì)機(jī)械的不同但同樣重要的過(guò)程獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)：生物體在完成其工作后如何分解蛋白質(zhì)。
蛋白質(zhì)降解是一個(gè)精心策劃的過(guò)程。蛋白質(zhì)用稱為泛素的分子標(biāo)記進(jìn)行處理，然后被送入蛋白酶體，蛋白酶體是一種將蛋白質(zhì)切成小塊的細(xì)胞碎紙機(jī)。這種泛素化過(guò)程，或用泛素標(biāo)記蛋白質(zhì)，涉及廣泛的細(xì)胞過(guò)程，包括細(xì)胞分裂、DNA 修復(fù)和免疫反應(yīng)。
在2021 年 11 月 17 日發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)新研究中，芝加哥大學(xué)的研究人員使用先進(jìn)的電子顯微鏡深入研究了蛋白質(zhì)降解的過(guò)程。他們描述了一種關(guān)鍵酶的結(jié)構(gòu)，該酶有助于介導(dǎo)酵母中的泛素化，這是一種稱為 N-degron 途徑的細(xì)胞過(guò)程的一部分，可能負(fù)責(zé)確定人類中高達(dá) 80% 的等效蛋白質(zhì)的降解率。該途徑中的故障會(huì)導(dǎo)致受損或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的積累，這是衰老過(guò)程、神經(jīng)和一些罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病的基礎(chǔ)，因此更好地了解它為開發(fā)治療方法提供了機(jī)會(huì)。
生物化學(xué)和分子生物學(xué)助理教授 Minglei Zhao 博士和他的同事研究了一種名為 Ubr1 的 E3 連接酶——一種幫助將較大分子連接在一起的酶。在面包酵母中，Ubr1 有助于啟動(dòng)泛素化過(guò)程，因?yàn)樗鼘⒎核剡B接到蛋白質(zhì)上并將其拉長(zhǎng)為稱為聚合物的分子鏈。聚合物通常被稱為塑料等合成材料的基石，當(dāng)大分子(在這種情況下泛素)以重復(fù)亞基連接時(shí)，也會(huì)自然產(chǎn)生。
“在這項(xiàng)研究之前，我們對(duì)泛素聚合物的結(jié)構(gòu)形成方式知之甚少，”趙說(shuō)。“現(xiàn)在我們開始了解它是如何首先安裝到蛋白質(zhì)底物上的，然后是如何以特定鍵的方式形成聚合物。這是在近原子水平上理解多泛素化的里程碑。”
在這項(xiàng)研究中，趙和他的團(tuán)隊(duì)使用了一些化學(xué)生物學(xué)技術(shù)來(lái)模擬將泛素連接到蛋白質(zhì)的過(guò)程的初始步驟。然后，他們采用了另一項(xiàng)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的創(chuàng)新技術(shù)，稱為冷凍電子顯微鏡 (cryo-EM) 來(lái)捕捉這一過(guò)程。Cryo-EM 涉及快速冷凍蛋白質(zhì)溶液，然后使用強(qiáng)大的電子顯微鏡來(lái)生成單個(gè)分子或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的圖像。大約 10 年前，硬件和軟件的突破產(chǎn)生了能夠以更高的分辨率捕獲分子圖像的顯微鏡和探測(cè)器。2017 年，Jacques Dubochet、Joachim Frank 和 Richard Henderson 因開發(fā)冷凍電鏡技術(shù)而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，該技術(shù)使研究人員能夠創(chuàng)建一個(gè)快照，從字面上凍結(jié)生物過(guò)程的“實(shí)時(shí)”動(dòng)作。
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