阿片類(lèi)藥物是強(qiáng)效止痛藥，但其使用受到阻礙，因?yàn)榛颊邔?duì)它們產(chǎn)生耐受性，需要越來(lái)越高的劑量，而過(guò)量服用會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制和死亡。加州大學(xué)戴維斯分校神經(jīng)科學(xué)中心的研究人員最近的一項(xiàng)研究與現(xiàn)有關(guān)于阿片類(lèi)藥物如何導(dǎo)致耐受性和呼吸抑制的想法相矛盾，并提出了一種新的、平衡的方法來(lái)開(kāi)發(fā)更安全的鎮(zhèn)痛藥。這項(xiàng)工作于 7 月 13 日發(fā)表在Neuropsychopharmacology 上。
“阿片類(lèi)藥物研究的圣杯是確定阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑的理想特性，以最大限度地緩解疼痛，同時(shí)減少不良副作用，”論文的資深作者、加州大學(xué)戴維斯分校生理學(xué)和膜生物學(xué)教授 Jennifer Whistler 說(shuō)。醫(yī)學(xué)。“鑒于阿片類(lèi)藥物過(guò)量危機(jī)造成的破壞以及未能確定其他非阿片類(lèi)藥物治療嚴(yán)重和持續(xù)性疼痛的目標(biāo)，這一目標(biāo)變得更加緊迫。”
惠斯勒是加州大學(xué)戴維斯分校神經(jīng)科學(xué)中心的副主任，20 多年來(lái)，他一直在研究成癮性疾病及其合并癥的神經(jīng)生物學(xué)以及如何制造更安全的阿片類(lèi)藥物。
尋找副作用更少的新型阿片類(lèi)藥物
阿片類(lèi)藥物通過(guò)連接細(xì)胞上的 μ 阿片受體 (MOR) 起作用。這種受體反過(guò)來(lái)通過(guò) G 蛋白發(fā)出信號(hào)，也可以與一種稱(chēng)為抑制蛋白 3 的蛋白質(zhì)結(jié)合。普遍的觀點(diǎn)是，μ 阿片受體與抑制素 3 的結(jié)合導(dǎo)致阿片類(lèi)藥物的兩種治療限制性副作用：導(dǎo)致過(guò)量死亡的呼吸抑制作用和導(dǎo)致劑量增加和增加的鎮(zhèn)痛耐受性的發(fā)展成癮和過(guò)量死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
這一學(xué)說(shuō)導(dǎo)致了長(zhǎng)達(dá)近 20 年的高度可見(jiàn)的尋找新的“超 G 蛋白偏向性”阿片類(lèi)藥物，這些阿片類(lèi)藥物能有效激活 G 蛋白但不參與抑制蛋白。
它還導(dǎo)致投資數(shù)百萬(wàn)美元用于這些新的“超偏向性”阿片類(lèi)藥物的臨床開(kāi)發(fā)，包括最近獲得 FDA 批準(zhǔn)的 Oliceridine，惠斯勒預(yù)測(cè)，與我們現(xiàn)有的阿片類(lèi)藥物相比，這種藥物更容易產(chǎn)生耐受性和成癮性.
“與普遍的假設(shè)相反，我們發(fā)現(xiàn)抑制蛋白 3 的參與可防止鎮(zhèn)痛耐受，并且不會(huì)加劇呼吸抑制，”惠斯勒說(shuō)。“我們使用了基因和藥理學(xué)方法的強(qiáng)大組合來(lái)證明這一點(diǎn)。”
惠斯勒實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)用一組六種臨床相關(guān)的阿片類(lèi)藥物和三種不同基因型的小鼠來(lái)挑戰(zhàn)普遍存在的假設(shè)，這些小鼠具有不同的促進(jìn)嗎啡介導(dǎo)的抑制素 3 參與的能力。通過(guò)這種遺傳學(xué)和藥理學(xué)方法，他們表明，arrestin-3 募集不會(huì)促進(jìn)呼吸抑制，并且有效的抑制素 3 參與減少了而不是加劇了鎮(zhèn)痛耐受性的發(fā)展。
開(kāi)發(fā)阿片類(lèi)藥物的新方法
Whistler 的數(shù)據(jù)為阿片類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)提供了一種全新的方法。
Whistler 說(shuō)：“具體來(lái)說(shuō)，我們建議努力開(kāi)發(fā)‘平衡’的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，這種鎮(zhèn)痛藥能強(qiáng)烈促進(jìn)抑制蛋白 3 的參與，就像我們的內(nèi)源性?xún)?nèi)啡肽一樣。”“鑒于對(duì)新鎮(zhèn)痛藥的迫切需求和我們發(fā)現(xiàn)的范式轉(zhuǎn)質(zhì)，我們相信現(xiàn)在是嘗試這種新方法的時(shí)候了。”
這些研究表明，更安全的阿片類(lèi)藥物的未來(lái)開(kāi)發(fā)應(yīng)側(cè)重于識(shí)別這種“平衡”的阿片類(lèi)配體，這些配體同時(shí)募集 G 蛋白和抑制素-3，從而模擬大多數(shù)內(nèi)源性 μ-阿片受體激動(dòng)劑的信號(hào)傳導(dǎo)特征。
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