通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬和實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)的獨(dú)特結(jié)合,Paul Scherrer研究所PSI的研究人員發(fā)現(xiàn)了新的活性劑結(jié)合位點(diǎn)-例如抗癌-在細(xì)胞骨架的重要蛋白質(zhì)上。以前不知道其中的11個(gè)站點(diǎn)。該研究今天發(fā)表在《Angewandte Chemie International Edition》雜志上。
蛋白質(zhì)微管蛋白是所謂的細(xì)胞骨架的重要組成部分。在細(xì)胞中,微管蛋白分子將自身排列成管狀結(jié)構(gòu),即微管細(xì)絲。這些賦予細(xì)胞形狀,幫助運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)和更大的細(xì)胞成分,并在細(xì)胞分裂中起關(guān)鍵作用。
因此,微管蛋白在細(xì)胞中執(zhí)行多種功能,并在此過(guò)程中與許多其他物質(zhì)相互作用。PSI生物分子研究實(shí)驗(yàn)室的博士候選人,該研究的第一作者TobiasMühlethaler說(shuō):“微管蛋白可以結(jié)合數(shù)量驚人的各種蛋白質(zhì)和小分子,可以肯定的是數(shù)百種。”蛋白質(zhì)的功能通過(guò)這種鍵來(lái)指導(dǎo)。同樣,許多藥物通過(guò)微管蛋白停滯并通過(guò)例如防止腫瘤中的細(xì)胞分裂而起作用。
Mühlethaler解釋說(shuō):“在這個(gè)項(xiàng)目中,我們解決了這個(gè)重要蛋白質(zhì)上總共存在多少個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的基本問(wèn)題。”“如果我們發(fā)現(xiàn)新的,這些可能會(huì)被用于治療。”
從虛擬到實(shí)驗(yàn)室
在與熱那亞技術(shù)研究所合作進(jìn)行的計(jì)算機(jī)模擬中,研究人員梳理了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu):他們確定了其他分子可以與微管蛋白很好地對(duì)接的位置。這些就是所謂的裝訂袋。隨后,在實(shí)際的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中,研究人員試圖驗(yàn)證這些位置。為此,他們使用了一種稱為片段篩選的方法:從微管蛋白的數(shù)百個(gè)晶體開始,研究人員添加了包含分子片段的獨(dú)立溶液,這些分子片段是有希望的活性劑的典型前體。在一個(gè)小時(shí)內(nèi),微管蛋白晶體能夠吸收盡可能多的碎片溶液。最后,將晶體從液體中撈出,并暴露在同步加速器X射線輻射下。根據(jù)所得的衍射圖樣,研究人員能夠推斷出晶體的結(jié)構(gòu)。因此,可以確定分子片段是否以及在何處與蛋白質(zhì)結(jié)合。
“兩種方法,計(jì)算機(jī)模擬和碎片篩選都有各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn),”生物分子研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Michel Steinmetz說(shuō)。“通過(guò)結(jié)合它們,我們確保蛋白質(zhì)上沒有結(jié)合位點(diǎn)逃脫我們的搜索。”
標(biāo)簽: 細(xì)胞骨架
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