近年來，公共衛(wèi)生措施、監(jiān)測和疫苗接種在減少由人類流感病毒 A 和 B 引起的季節(jié)性流感流行的影響方面取得了重大進展。然而，包括人類在內(nèi)的哺乳動物中可能暴發(fā)禽流感 A(俗稱“禽流感”)，對公共衛(wèi)生構(gòu)成重大威脅。
歐洲分子生物學(xué)實驗室格勒諾布爾分校的庫薩克研究小組研究流感病毒的復(fù)制過程。該小組的一項新研究揭示了禽流感病毒在哺乳動物細胞中復(fù)制時可以經(jīng)歷的不同突變。
一些禽流感病毒株可導(dǎo)致嚴重疾病和死亡。幸運的是，鳥類和哺乳動物之間顯著的生物學(xué)差異通常可以防止禽流感從鳥類傳播到其他物種。要感染哺乳動物，禽流感病毒必須發(fā)生變異以克服兩個主要障礙：進入細胞的能力和在細胞內(nèi)復(fù)制的能力。要引起流行病或大流行，它還必須獲得在人與人之間傳播的能力。
然而，野生和家養(yǎng)哺乳動物偶爾感染禽流感的情況越來越普遍。尤其令人擔(dān)憂的是，最近美國奶牛意外感染了禽流感病毒 H5N1 株，這種病毒有可能成為牛群的地方性流行病。這可能有助于該病毒適應(yīng)人類，事實上，已經(jīng)報告了幾例病毒傳播給人類的病例，到目前為止，這些病例只導(dǎo)致輕微癥狀。
這一過程的核心是聚合酶，它是一種協(xié)調(diào)病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制的酶。這種靈活的蛋白質(zhì)可以根據(jù)感染期間執(zhí)行的不同功能進行重組。這些功能包括轉(zhuǎn)錄——將病毒 RNA 復(fù)制到信使 RNA 中以制造病毒蛋白——以及復(fù)制——復(fù)制病毒 RNA 以包裝成新病毒。
病毒復(fù)制是一個復(fù)雜的過程，因為它涉及兩種病毒聚合酶和一種宿主細胞蛋白——ANP32。這三種蛋白質(zhì)共同構(gòu)成復(fù)制復(fù)合體，這是一種進行復(fù)制的分子機器。ANP32 被稱為“伴侶”，這意味著它可以作為某些細胞蛋白的穩(wěn)定劑。它之所以能做到這一點，要歸功于一個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)——它的長酸性尾巴。2015 年，人們發(fā)現(xiàn) ANP32 對流感病毒復(fù)制至關(guān)重要，但其功能尚未完全了解。
這項新研究的結(jié)果發(fā)表在《自然通訊》雜志上，結(jié)果表明 ANP32 是兩種病毒聚合酶(復(fù)制酶和衣殼酶)之間的橋梁。這兩個名稱反映了聚合酶所采用的兩種不同構(gòu)象，以執(zhí)行兩種不同的功能——創(chuàng)建病毒 RNA 的副本(復(fù)制酶)和在 ANP32 的幫助下將副本包裝在保護涂層內(nèi)(衣殼酶)。
ANP32 通過其尾部充當(dāng)復(fù)制復(fù)合物的穩(wěn)定劑，使其能夠在宿主細胞內(nèi)形成。有趣的是，鳥類和哺乳動物的 ANP32 尾部有所不同，盡管蛋白質(zhì)的核心非常相似。這種生物學(xué)差異解釋了為什么禽流感病毒在哺乳動物和人類中不易復(fù)制。
“鳥類和人類 ANP32 之間的關(guān)鍵區(qū)別在于鳥類尾部插入了 33 個氨基酸，聚合酶必須適應(yīng)這一差異，”Cusack 團隊的博士后研究員、該論文的第一作者 Benoît Arragain 解釋道。“為了使適應(yīng)鳥類的聚合酶能夠在人類細胞中復(fù)制，它必須獲得某些突變才能使用人類 ANP32。”
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