2021年6 月 28 日——一種利用自然殺傷 (NK) 細(xì)胞區(qū)分癌癥和正常細(xì)胞的能力的新型癌癥免疫療法在實(shí)體瘤中顯示出前景。根據(jù)6 月 25 日發(fā)表在iScience上的數(shù)據(jù)，該技術(shù)結(jié)合了嵌合抗原受體 (CAR) 的癌癥靶向能力。
NK細(xì)胞可以區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞，并且具有僅識(shí)別和殺死癌細(xì)胞的能力。過去，NK細(xì)胞對(duì)血液腫瘤表現(xiàn)出很高的臨床療效，但由于嚴(yán)酷的免疫抑制腫瘤微環(huán)境，它們?cè)趯?shí)體瘤中的應(yīng)用受到限制。
腫瘤微環(huán)境由多種細(xì)胞組成，包括腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制性免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞可以釋放免疫抑制性細(xì)胞因子和因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFb)和前列腺素E2(PGE2)。
CAR 可用于重定向和激活免疫細(xì)胞以對(duì)抗表達(dá) CAR 抗原的腫瘤細(xì)胞。CAR T 細(xì)胞也顯示出對(duì)抗血液腫瘤的巨大希望。值得注意的是，美國食品和藥物管理局 (FDA) 于 2017 年批準(zhǔn)了一種用于治療 B 細(xì)胞淋巴瘤的 CAR T 細(xì)胞產(chǎn)品。 然而，CAR T 細(xì)胞識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞和正常細(xì)胞上的抗原，因此， - 腫瘤效應(yīng)限制了 CAR T 細(xì)胞對(duì)抗實(shí)體瘤的使用。
作為 CAR-T 細(xì)胞的替代品，CAR-NK 細(xì)胞在實(shí)體瘤的治療中可能更有效，因?yàn)橐种菩允荏w的存在限制了它們對(duì)正常細(xì)胞的殺傷。因此，麥克馬斯特大學(xué)的研究人員假設(shè)，經(jīng)過工程改造以表達(dá) HER2 CAR 的擴(kuò)增 NK 細(xì)胞對(duì)表達(dá) HER2 的癌細(xì)胞具有特異性和有效性，而對(duì)正常細(xì)胞的毒性最小。
該團(tuán)隊(duì)在來自健康供體和乳腺癌患者的體外擴(kuò)增 NK 細(xì)胞產(chǎn)生的 NK 細(xì)胞中設(shè)計(jì)了 HER2 CAR 表達(dá)。他們選擇 HER2 作為靶點(diǎn)，因?yàn)樵谌橄侔┲?，HER2 過度表達(dá)占病例的 15%-30%，并且是臨床結(jié)果不佳和存活率降低的預(yù)測指標(biāo)。
在體外，與 HER2 CAR-T 細(xì)胞相比，HER2 CAR-NK 細(xì)胞對(duì)表達(dá) HER2 的乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞顯示出增強(qiáng)的細(xì)胞毒性和干擾素 γ 產(chǎn)生。雖然工程化 CAR-NK 細(xì)胞顯示出更高的效力，但在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，炎癥細(xì)胞因子(干擾素 γ 和腫瘤壞死因子 α)的產(chǎn)生仍然明顯低于 CAR T 細(xì)胞。
主要作者、麥克馬斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)系博士生 Ana Portillo 在一份聲明中說：“我們希望能夠攻擊這些對(duì)其他治療方法具有如此抵抗力的惡性腫瘤。” “我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中看到 CAR-NK 細(xì)胞的療效非常有希望，看到這項(xiàng)技術(shù)的可行性非常重要?，F(xiàn)在，我們有更好、更安全的實(shí)體瘤選擇。”
為了確定 HER2 CAR-NK 細(xì)胞的潛在腫瘤外效應(yīng)，研究人員在包含非惡性人支氣管上皮細(xì)胞系 (HBEC-6KT) 的轉(zhuǎn)化細(xì)胞模型中測試了工程細(xì)胞。與 CAR T 細(xì)胞相比，這些細(xì)胞對(duì)低表達(dá) HER2 的 HBEC-6KT 細(xì)胞(正常細(xì)胞)的殺傷力平均降低了 7.8 倍?？傮w而言，CAR T 細(xì)胞在殺死腫瘤細(xì)胞方面的效果較差，并且會(huì)產(chǎn)生顯著更高水平的炎性細(xì)胞因子。
“這些 CAR-NK 細(xì)胞在某種程度上更聰明，因?yàn)樗鼈冎粴⑺罃撤郊?xì)胞，而不殺死碰巧具有相同標(biāo)記的好細(xì)胞，”高級(jí)作者兼醫(yī)學(xué)教授 Ali Ashkar 博士解釋說。麥克馬斯特大學(xué)。“這些細(xì)胞有一個(gè)清醒的第二個(gè)想法，那就是，'我認(rèn)出了這個(gè)目標(biāo)，但這個(gè)目標(biāo)是健康細(xì)胞還是癌細(xì)胞的一部分?' 他們能夠不理會(huì)健康細(xì)胞并殺死癌細(xì)胞。”
此外，該團(tuán)隊(duì)還研究了 HER2 CAR-NK 細(xì)胞在嚴(yán)酷的腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤作用。他們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中存在高度免疫抑制因子(TGFb 和 PEG2)的情況下，這些細(xì)胞仍能保持其細(xì)胞毒功能。
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