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HOXA9追蹤揭示RBM5對(duì)急性髓系白血病的雙重功能和治療潛力

導(dǎo)讀 HOXA9 蛋白在大多數(shù)急性髓系白血病 (AML) 病例中過(guò)度表達(dá),并與患者預(yù)后不良相關(guān)。然而,HOXA9 是一種難以靶向治療的蛋白質(zhì),因此圣裘...

HOXA9 蛋白在大多數(shù)急性髓系白血病 (AML) 病例中過(guò)度表達(dá),并與患者預(yù)后不良相關(guān)。然而,HOXA9 是一種難以靶向治療的蛋白質(zhì),因此圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員尋找間接消滅它的方法。

研究人員利用 CRISPR/Cas9 篩選,鑒定出了 RBM5,證明了 RBM5 表達(dá)與白血病細(xì)胞增殖之間的因果關(guān)系。這種聯(lián)系是由 RBM5 作為基因表達(dá)中的 DNA 和 RNA 處理程序的新型雙重功能驅(qū)動(dòng)的。該研究今天發(fā)表在《基因組生物學(xué)》上。

HOXA9 蛋白過(guò)度表達(dá)是 AML 的一個(gè)標(biāo)志,存在于超過(guò) 70% 的病例中,通常預(yù)后不良。雖然這表明它是一個(gè)有用的藥物靶點(diǎn),但該蛋白質(zhì)作為轉(zhuǎn)錄因子的作用使其“無(wú)法成藥”,因?yàn)楦蓴_ HOXA9 的藥物可能會(huì)產(chǎn)生許多其他脫靶效應(yīng)。

這啟發(fā)研究人員通過(guò)研究 HOXA9 協(xié)同工作并依賴其發(fā)揮作用的蛋白質(zhì),以不同的方式解決這個(gè)問(wèn)題。本文的共同通訊作者、St. Jude腫瘤細(xì)胞生物學(xué)系的Chunliang Li博士就是這樣的研究員之一。通過(guò)他最近的工作,設(shè)計(jì)了一種公正的 CRISPR 篩選策略來(lái)識(shí)別 HOXA9 的靶點(diǎn),他發(fā)現(xiàn)了一個(gè)機(jī)會(huì)網(wǎng)絡(luò)。

“自2017年我的實(shí)驗(yàn)室成立以來(lái),這是我們持續(xù)不斷的努力,”李說(shuō),“我們?cè)?019年初建立了這個(gè)獨(dú)特的報(bào)告系統(tǒng),這是第一個(gè)真正代表這些白血病系統(tǒng)中HOXA9表達(dá)的報(bào)告系統(tǒng)。”

CRISPR/Cas9 篩選方法設(shè)計(jì)非常簡(jiǎn)單,但非常有效。它涉及將熒光標(biāo)簽附加到 HOXA9 基因并將其插入白血病細(xì)胞系中。這使得研究人員能夠通過(guò)觀察細(xì)胞中的熒光來(lái)追蹤表達(dá)水平的差異。

“我們希望找到一種更具針對(duì)性或新穎的調(diào)節(jié)因子。因此,我們進(jìn)行了無(wú)偏見(jiàn)的全基因組 CRISPR 篩選,以靶向細(xì)胞中表達(dá)的所有基因,”Li 說(shuō)。這使得研究人員能夠檢查 HOXA9 留下熒光指紋的不同途徑。

令研究人員驚訝的是,剪接因子似乎是最具代表性的途徑。

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