一種已被確定為有助于多種癌癥進(jìn)展的酶正在滿足其在科羅拉多大學(xué) (CU) 癌癥中心研究人員合成和評(píng)估的抑制劑中的匹配。
在最近發(fā)表在《藥物化學(xué)雜志》上的研究結(jié)果中，研究人員詳細(xì)介紹了 30 多種合成的抑制劑，以抵抗 CHD1L 致癌基因的致癌作用，該基因與多種癌癥的腫瘤進(jìn)展、多藥耐藥性和轉(zhuǎn)移有關(guān)。
“文獻(xiàn)中沒有報(bào)道已知的 CHD1L 抑制劑，”研究通訊作者 Daniel LaBarbera 博士解釋說，他是 CU 癌癥中心成員和 Skaggs 藥學(xué)和藥物科學(xué)學(xué)院藥物發(fā)現(xiàn)中心主任。“我們擁有唯一已知的針對(duì)這種癌基因的藥物先導(dǎo)化合物，因此我們通過藥物設(shè)計(jì)和藥物化學(xué)優(yōu)化了我們的一種頂級(jí)先導(dǎo)化合物，目的是提高其靶向 CHD1L 癌基因的功效和類似藥物的特性。”
致力于抑制腫瘤支持酶
CHD1L，也稱為ALC1，于2008年被發(fā)現(xiàn)，并在兩年內(nèi)成為一種新型癌基因。“它在許多癌癥中的過度表達(dá)或過度擴(kuò)增與預(yù)后不良和晚期轉(zhuǎn)移性癌癥有關(guān)，”LaBarbera 解釋說，他也是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)共享資源 (D3SR) 的聯(lián)合主任。D3SR 是 CU Anschutz 醫(yī)學(xué)校園藥物發(fā)現(xiàn)中心的主要基礎(chǔ)設(shè)施，是 CU 癌癥中心支持的共享資源實(shí)驗(yàn)室。“它有助于腫瘤細(xì)胞進(jìn)展，然后變得耐藥。”
腫瘤細(xì)胞需要轉(zhuǎn)錄因子來訪問它們可以結(jié)合的 DNA 位點(diǎn)，然后激活基因表達(dá)。CHD1L 被招募來從根本上重塑 DNA 結(jié)構(gòu)并暴露這些位點(diǎn)。抑制 CHD1L 有可能將這種惡性細(xì)胞狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為致瘤性較低且對(duì)臨床治療更敏感的狀態(tài)。
在篩選了大約 20,000 種藥物化合物后，研究人員使用一種已知的對(duì) CHD1L 顯示有希望的藥物先導(dǎo)物，修改了藥物結(jié)構(gòu)以合成類似物，從而提高藥物對(duì) CHD1L 的療效。他們還使用最近發(fā)表的 CHD1L 晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分子建模，以解釋藥物如何與 CHD1L 酶結(jié)合。
最有希望的類似物之一，稱為 6.11，也是最簡單的類似物之一：研究人員在基礎(chǔ)藥物中添加了一個(gè)溴原子，顯著改善了其類藥物特性。
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