當(dāng)身體努力對(duì)抗感染以致過(guò)度激活的免疫系統(tǒng)損害患者自身組織作為附帶損害時(shí)，就會(huì)發(fā)生敗血癥。結(jié)果，血管會(huì)滲漏，主要器官無(wú)法獲得維持生命所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)。敗血癥是患者(包括許多 患者)最終進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的主要原因。眾所周知，這種疾病難以治療，并且沒(méi)有藥物可以幫助穩(wěn)定血管內(nèi)的細(xì)胞屏障。
加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員正在努力更好地了解身體如何控制血管通透性，以及他們?nèi)绾卧跀⊙Y、創(chuàng)傷或其他情況下進(jìn)行干預(yù)以恢復(fù)血管完整性。
該團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)一種名為 HSP27 的蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)血管滲漏中起作用。為了幫助破壞或建立血管屏障，細(xì)胞在 HSP27 上添加和去除化學(xué)標(biāo)簽。
該研究于 2021 年 8 月 31 日發(fā)表在Science Signaling 上，為開發(fā)支持血管屏障、防止體液流失的藥物提供了新的潛在目標(biāo)。
“這些新信息將幫助我們找到血管滲漏的根本原因，而不是采取可能產(chǎn)生許多脫靶效應(yīng)的廣泛中風(fēng)方法，”資深作者、藥理學(xué)教授兼助理副校長(zhǎng) JoAnn Trejo 博士說(shuō)。加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)學(xué)院事務(wù)辦公室主任。
血管屏障需要是動(dòng)態(tài)的——例如，具有足夠的滲透性以允許免疫細(xì)胞擠出到達(dá)感染部位，但不能滲漏到危及生命的情況。根據(jù)特雷霍的說(shuō)法，HSP27 與有助于形成細(xì)胞“骨架”的蛋白質(zhì)結(jié)合。她和同事懷疑這就是 HSP27 可以通過(guò)強(qiáng)化維持屏障的細(xì)胞骨架來(lái)影響血管通透性的原因。
Trejo 長(zhǎng)期以來(lái)一直在研究 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)，這是一種嵌入全身細(xì)胞膜中的蛋白質(zhì)，在那里它們充當(dāng)信號(hào)傳感器，使細(xì)胞能夠?qū)ζ渫獠凯h(huán)境做出反應(yīng)。GPCR 在大多數(shù)生物學(xué)功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。市場(chǎng)上大約三分之一的治療藥物有效，因?yàn)樗鼈儠?huì)影響 GPCR 信號(hào)。
在他們的最新研究中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在炎癥期間，GPCR 會(huì)告訴稱為激酶的酶向 HSP27 添加化學(xué)(磷酸鹽)標(biāo)簽。這些標(biāo)簽以破壞血管屏障的方式擾亂了 HSP27 的結(jié)構(gòu)。當(dāng) HSP27 重新組裝時(shí)，屏障恢復(fù)。研究人員在小鼠身上驗(yàn)證了他們的實(shí)驗(yàn)室研究，他們發(fā)現(xiàn)抑制 HSP27 會(huì)增加血管滲漏。
靶向 GPCR 治療疾病的一個(gè)挑戰(zhàn)是大多數(shù)充當(dāng)主要調(diào)節(jié)因子，影響幾種不同的細(xì)胞功能。抑制一個(gè) GPCR 可能會(huì)產(chǎn)生許多意想不到的后果。通過(guò)進(jìn)一步關(guān)注下游——不是針對(duì)主 GPCR，而是針對(duì)其作用的單個(gè)目標(biāo)，如 HSP27——Trejo 的團(tuán)隊(duì)希望能夠開發(fā)出更精確、副作用更少的血管屏障穩(wěn)定藥物。
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