2021年4月15日-費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)的研究人員確定了一個(gè)可能導(dǎo)致大約30%的血友病A患者治療失敗的關(guān)鍵靶標(biāo)。該靶標(biāo)被稱為B細(xì)胞活化因子(BAFF) )似乎促進(jìn)針對(duì)這些患者控制其出血發(fā)作的抗凝血因子缺乏抗體和抑制劑。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《臨床研究雜志》上，提高了使用抗BAFF療法(可能與免疫耐受療法相結(jié)合)來緩解某些重度A型血友病患者免疫應(yīng)答的可能性。
甲型血友病是最常見的遺傳性出血性疾病，影響全球10,000名男性中的1名。該病是由于凝血因子VIII(FVIII)缺失而導(dǎo)致的，導(dǎo)致凝血失控，關(guān)節(jié)疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。為了控制疾病，患者需要輸注FVIII蛋白以替代缺失的凝血因子，但由于科學(xué)家尚未完全了解的原因，大約30%的重度A型血友病患者會(huì)開發(fā)出中和抗體，稱為FVIII抑制劑，可阻止這種疾病的治療。工作，對(duì)疾病管理產(chǎn)生負(fù)面影響。
一些對(duì)FVIII蛋白替代療法有抵抗力的患者會(huì)接受免疫耐受誘導(dǎo)(ITI)，其中在一到兩年的時(shí)間內(nèi)給予高劑量的FVIII以建立耐受性。但是，ITI對(duì)患者和家庭的要求很高，而且這種治療既昂貴又具有侵入性，并不總是有效的。
為了揭示抗FVIII免疫應(yīng)答的機(jī)制并暴露潛在的靶標(biāo)，研究人員探索了BAFF在調(diào)節(jié)FVIII抑制劑中的可能作用。先前的研究表明，血漿高BAFF水平與某些自身免疫性疾病以及抗體介導(dǎo)的移植排斥有關(guān)。研究人員使用成人和小兒血友病A患者樣本和血友病A小鼠模型，探索了他們的假設(shè)，即BAFF可能在FVIII抗體的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮作用。
由CHOP和印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，對(duì)FVIII替代療法有抵抗力的小兒和成年患者的BAFF水平升高。ITI成功后，那些BAFF的水平下降到與非抑制劑患者相似的水平。在ITI未成功的患者中，BAFF水平仍然升高。在小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在FVIII治療之前給小鼠預(yù)防性抗BAFF療法可預(yù)防抑制劑。在具有確定的抑制劑的小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)用抗BAFF和利妥昔單抗(一種消耗成熟B細(xì)胞的嵌合抗體)對(duì)小鼠進(jìn)行治療，可以通過至少部分地減少FVIII特異性漿細(xì)胞來顯著降低FVIII抑制劑的效價(jià)。
“我們的數(shù)據(jù)表明，BAFF可能調(diào)節(jié)FVIII抑制劑以及抗FVIII B細(xì)胞的生成和維持，”合著者Valop R. Arruda醫(yī)學(xué)博士說。 CHOP的NIH資助的VIII因子免疫原性研究中心主任。“鑒于目前已使用FDA批準(zhǔn)的抗BAFF抗體來抑制自身免疫性疾病的免疫反應(yīng)，因此未來的研究應(yīng)探索將這種療法與利妥昔單抗聯(lián)合使用以對(duì)抵抗FVIII蛋白替代療法的血友病A患者取得更好的結(jié)果。”
標(biāo)簽： 抗藥性血友病A
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