傳染病是全球死亡率的主要原因。在感染過程中，細菌會承受許多不同的壓力-有些來自宿主本身，有些來自共同定殖的微生物，有些則來自用于治療感染的療法。在這場比競爭對手強的軍備競賽中，細菌已經進化出機制，可以在逆境中保持生命。一種這樣的機制是嚴格的反應途徑。了解如何控制嚴格的反應途徑的激活可以提供治療感染的線索。
在本周在線發(fā)表在《國家科學院院刊》上的新研究中，前卡耐基梅隆大學研究生Surya D. Aggarwal及其顧問生物科學副教授Luisa Hiller觀察到與表面有關的基因缺失重塑在人類病原體中引起了應力依賴性生長缺陷，這很難解釋。破譯這一缺陷的生物學機制導致了國際合作卡內基·梅隆大學，里斯本新大學(葡萄牙)和華威大學(英國)之間?？▋然仿〈髮W團隊在發(fā)病機理方面的研究與里斯本大學NOVA的助理教授塞爾吉奧·菲利普(Sergio Filipe)以及沃里克大學副教授阿德里安·勞埃德(Adrian Lloyd)在細菌細胞壁的組成和生物合成以及相關生物化學過程方面的研究相結合。
希勒說：“這是我職業(yè)生涯中最有趣，最激動人心的項目之一。”
該聯合項目確定了轉移RNA(tRNA)在嚴格響應途徑的激活控制中起著至關重要的作用。tRNA在翻譯中起著關鍵作用：它們有助于將遺傳信息解碼為氨基酸(蛋白質的組成部分)。
但是，有時它們可??能會犯錯，因為tRNA載體和氨基酸構件不匹配，從而使組合具有毒性。在壓力條件下，tRNA會產生更多錯誤，并且這些錯誤的累積是嚴格響應的觸發(fā)因素。這種生物學過程類似于裝配線中機器的故障，這會導致最終制造產品中出現缺陷。
許多細菌在其表面上顯示出厚厚的細胞壁。氨基酸是該結構的關鍵組成部分，這項研究表明，與向細胞壁添加氨基酸有關的蛋白質MurM酶對裝載錯配結構單元的tRNA表現出強烈的偏好。通過將這些有毒物質轉移到細胞壁合成過程中，而不是轉移到細胞表面，MurM擔任質量控制經理，負責確保流水線保持無差錯，并且制造過程可以繼續(xù)進行。
在沒有MurM的情況下，處于壓力下的細胞比親本菌株更容易激活嚴格的應答。這些發(fā)現表明，MurM充當了這一應激反應途徑的守門人。
Filipe說：“當用簡單而清晰的模型解釋突然有趣的觀察結果時，這是非常有益的。” “關于細胞壁可用于轉移有毒化合物積聚的提議非常令人振奮。我想知道細菌細胞表面的研究還會帶來什么其他驚喜”。
“為了進一步探索這一點，我們在研究的細菌與其他不編碼MurM的物種之間進行了比較”，現為紐約大學朗格尼醫(yī)學中心的博士后研究員阿格加瓦爾(Aggarwal)說。在大多數生命領域中，包括人類細胞，這些有毒tRNA的病理后果都可以通過AlaXp緩解，AlaXp是一種酶，該酶還可以通過將tRNA與錯誤偶聯的構建模塊解偶聯來糾正缺陷。
但是，這項研究中的細菌鏈球菌以及細胞壁較厚的其他多種細菌均未編碼AlaXp。Aggarwal補充說：“我們想測試是否將A??laXp形式的其他網閘人為地引入到球菌細胞機器中，即使在沒有MurM的情況下，流線仍能保持功能。這條調查路線使我們走上了測試是否我們觀察到的依賴應力的生長缺陷歸因于該蛋白在防止有毒tRNA積累中的作用。”
驗證是共同努力。CMU的研究使用遺傳工具將MurM在細胞壁結構中的作用與其在糾正有毒載體-構建基對中的作用分離開來。Warwick的工作利用生化工具揭示了使MurM最佳地糾正有毒分子的潛在過程，而在里斯本的研究則捕獲了MurM酶的糾正活性如何影響細胞壁結構。引用勞埃德的話：“這個國際財團能夠集中不同但又相互聯系的專業(yè)領域，以確定先前認為的微生物生物化學的不同領域如何協作，以使關鍵的病原體能夠克服在感染過程中所承受的壓力。
研究表明，MurM是應對這些有毒tRNA的替代進化方案。這些發(fā)現暗示細胞壁合成在細菌的存活中，因為它們在宿主中遇到不可預測的敵對條件。細胞壁合成與翻譯保真度之間的關聯可能在許多其他病原體中活躍，這將這些發(fā)現與許多其他病原體的生物學聯系在一起。
這項協作工作為今后的工作探索了兩個基本細胞過程，翻譯和細胞壁合成以及應激反應之間的分子聯系奠定了框架。而且，在對壓力和對抗生素的生存中嚴格反應的關鍵地位表明，這些發(fā)現也將闡明與細菌耐藥性相關的途徑，這是本世紀的主要挑戰(zhàn)。
標簽： 病原菌
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