當(dāng)阿爾茨海默氏病發(fā)作時，整個大腦不會立刻崩潰。相反，頭腦像嚴(yán)峻的發(fā)條一樣瓦解，首先是內(nèi)嗅皮層中一組腦細(xì)胞的明顯退化。這些所謂的易受攻擊的神經(jīng)元負(fù)責(zé)將穿梭經(jīng)歷轉(zhuǎn)移到記憶中。他們永遠(yuǎn)是第一個去的。
弄清楚為什么患者早期會失去這些脆弱的神經(jīng)元可能是發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥新療法的關(guān)鍵?，F(xiàn)在，一項新的研究揭示了神經(jīng)元這一子集的內(nèi)部工作原理，并描述了使內(nèi)嗅腦細(xì)胞對變性獨(dú)特敏感的分子因素。
保羅·格林加德已故分子和細(xì)胞神經(jīng)科學(xué)實驗室的高級研究員讓-皮埃爾·魯薩里(Jean-Pierre Roussarie)說：“如果我們能夠了解大腦最脆弱的神經(jīng)元的特殊性，我們就有可能開辟新的治療途徑。”在神經(jīng)元中。
“大腦的糊狀的碗”
到目前為止，開發(fā)治療阿爾茨海默氏病的嘗試在很大程度上失敗了。但是，大多數(shù)努力集中在積累A?肽，在整個大腦中形成斑塊。這些斑塊是阿爾茨海默氏癥的第一個跡象，也是研究最多的跡象。
該病的第二種癥狀較少受到歡迎，但可能抱有更多希望。最初的淀粉樣蛋白斑塊在大腦中形成后，一堆名為神經(jīng)原纖維纏結(jié)的tau蛋白堵塞了神經(jīng)元內(nèi)部。與淀粉樣蛋白斑塊不同，后一種蛋白團(tuán)簇最初僅在內(nèi)嗅皮質(zhì)的一組不同細(xì)胞內(nèi)聚集。該過程的絕對可預(yù)測性使其成為有吸引力的治療靶標(biāo)。
但是直到現(xiàn)在，科學(xué)家對使脆弱神經(jīng)元滴答作響的細(xì)微差別還知之甚少。考慮到這一點(diǎn)，研究人員著手對遺傳因子進(jìn)行分類，這些遺傳因子使內(nèi)嗅神經(jīng)元唯一易受神經(jīng)原纖維纏結(jié)的傷害。
Roussarie說：“已經(jīng)進(jìn)行了一項又一項的試驗，我們對產(chǎn)生淀粉樣斑塊的機(jī)制有了廣泛的了解。”“但是淀粉樣蛋白沉積下游發(fā)生的事情，以及這些斑塊如何觸發(fā)脆弱神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，更是一個難題。在這里我們可以發(fā)現(xiàn)新的治療靶標(biāo)。”
研究這些腦細(xì)胞的最大障礙是缺乏任何容易的方法來區(qū)分脆弱的神經(jīng)元與其鄰居。對于Roussarie及其同事，BacTRAP提供了答案。bacTRAP技術(shù)由Greengard和Nathaniel Heintz在洛克菲勒開發(fā)，bacTRAP技術(shù)可以對小鼠特定神經(jīng)元群體內(nèi)的蛋白質(zhì)進(jìn)行分類。
實驗室的負(fù)責(zé)人，這項研究的共同作者馬克·弗拉霍萊特(Marc Flajolet)說：“我們需要從復(fù)雜而糊狀的大腦碗中對這些神經(jīng)元進(jìn)行顯微解剖。”
BacTRAP使研究人員能夠分離出脆弱的神經(jīng)元，并從遺傳上分析它們與更具韌性的腦細(xì)胞之間的差異。由奧爾加·特羅揚(yáng)斯卡亞(Olga Troyanskaya)領(lǐng)導(dǎo)的普林斯頓大學(xué)團(tuán)隊隨后設(shè)計了計算機(jī)算法，以幫助該團(tuán)隊僅關(guān)注可能與神經(jīng)變性最相關(guān)的遺傳異常。
Flajolet說：“目標(biāo)是形成全局視圖，而不是基因列表。”“只有借助這些復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析框架，您才能深入了解像阿爾茨海默氏病中神經(jīng)退行性級聯(lián)反應(yīng)一樣復(fù)雜的事物。”
從神經(jīng)原纖維纏結(jié)到治療目標(biāo)
這些發(fā)現(xiàn)突出了一組可能與使內(nèi)嗅皮質(zhì)神經(jīng)元成為變性目標(biāo)的基因有關(guān)。
據(jù)認(rèn)為，其中最引人注目的是在阿爾茨海默氏癥的早期階段起主要作用-首先決定tau蛋白是否會聚集成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。該基因產(chǎn)生一種叫做PTBP1的蛋白質(zhì)，一種所謂的剪接因子，它指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生tau蛋白的兩種亞型之一。先前的研究表明，阿爾茨海默氏癥的特征性蛋白質(zhì)團(tuán)塊是在兩種tau風(fēng)味的比例被破壞時特別發(fā)生的-新發(fā)現(xiàn)表明該疾病可能是由tau變異水平受到干擾的細(xì)胞驅(qū)動的。
賴斯大學(xué)計算機(jī)科學(xué)助理教授，《神經(jīng)元報告》的合著者姚偉(Vicky Yao)說：“當(dāng)tau突然出現(xiàn)時，人們會非常興奮。”“一旦我們弄清了使神經(jīng)元更容易受到傷害的原因，就會導(dǎo)致多種途徑來減少它們的脆弱性。”
Roussarie補(bǔ)充說，成功的預(yù)防和治療神經(jīng)變性的策略可能涉及多種方法。例如，未來的藥物可能需要靶向斑塊配方以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)，而預(yù)防后者的第一步將是首先了解使某些神經(jīng)元易于纏結(jié)的原因。
Roussarie說：“以前沒有考慮過神經(jīng)元的多樣性。”“很多人正在研究神經(jīng)原纖維纏結(jié)，但是直到現(xiàn)在，我們才開始通過神經(jīng)元脆弱性來解決它。”
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