據(jù)今天發(fā)表在eLife雜志上的一項(xiàng)新研究，通常用作結(jié)直腸癌一線治療的藥物會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞過度分泌稱為粘蛋白的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)改變粘液層，形成物理屏障，阻止藥物到達(dá)預(yù)定目標(biāo)。
使用涉及基因操作和使用化學(xué)抑制劑的技術(shù)，研究小組能夠通過實(shí)驗(yàn)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞系和患者衍生的類器官中的粘蛋白分泌，為開發(fā)可與化學(xué)療法一起用于靶向藥物的未來治療方法鋪平道路耐藥形式的結(jié)直腸癌。實(shí)驗(yàn)還揭示了疾病預(yù)后的潛在新生物標(biāo)志物。
研究人員研究了粘蛋白，這是一種由眼睛、鼻子、氣道和消化道(包括結(jié)腸)內(nèi)層的特殊細(xì)胞分泌的重質(zhì)糖衣蛋白。平均而言，人類每天最多分泌一升粘蛋白。粘蛋白具有凝膠形成特性，可與其他生物物質(zhì)混合形成粘液，粘液是一種充當(dāng)潤滑劑的粘稠液體，可防止組織脫水，并形成保護(hù)細(xì)胞免受病原體和其他外部因素影響的屏障。
當(dāng)腫瘤在結(jié)腸或直腸中發(fā)展時(shí)，就會發(fā)生結(jié)腸直腸癌。腺癌是最常見的結(jié)直腸癌類型，通常由構(gòu)成組織粘液層的細(xì)胞生長。研究人員研究了粘蛋白的過度表達(dá)是否會為藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞創(chuàng)造屏障。氟尿嘧啶和伊立替康這兩種聯(lián)合使用作為結(jié)直腸癌一線治療藥物的實(shí)驗(yàn)表明，癌細(xì)胞通過分泌大量粘蛋白對治療作出反應(yīng)。
“15% 到 20% 的結(jié)直腸癌與粘蛋白的過量產(chǎn)生有關(guān)。在某些情況下，這是一個(gè)問題，因?yàn)樗鼤柚顾幬镞_(dá)到預(yù)期的目標(biāo)。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)化療本身會觸發(fā)粘蛋白CRG 細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)項(xiàng)目協(xié)調(diào)員、作者 ICREA 研究教授 Vivek Malhotra 說：的研究。
研究人員研究了阻斷粘蛋白分泌的不同方法，以使腫瘤細(xì)胞對藥物更敏感。他們首先嘗試通過基因操縱蛋白質(zhì) KChIP3 的水平，此前 Malhotra 博士的研究小組曾證明該蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)粘蛋白分泌。他們發(fā)現(xiàn)，與 KChIP3 水平正常的細(xì)胞相比，耗盡 KChIP3 的結(jié)直腸癌細(xì)胞的耐藥性高出四倍。相比之下，KChIP3 水平高于正常水平的細(xì)胞對化療藥物的敏感性要高出十倍。
Lluís Espinosa 博士是德爾馬醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究所 (IMIM) 癌癥和干細(xì)胞的分子機(jī)制協(xié)調(diào)員、CIBER Cancer (CIBERONC) 研究員和該研究的合著者，他說：“使用 KChIP3 作為治療目標(biāo)是它需要使用基因治療，這種技術(shù)仍處于發(fā)展階段，使用起來也非常昂貴。”
該研究的作者隨后評估了 KChIP3 作為結(jié)直腸癌預(yù)后生物標(biāo)志物的潛力。通過研究結(jié)腸直腸癌患者進(jìn)展后的公開數(shù)據(jù)集，他們發(fā)現(xiàn)高水平的 KChIP3 表明無病生存期更長，即癌癥初步治療結(jié)束后患者無病生存的時(shí)間長度該癌癥的任何跡象或癥狀。
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