超聲釋放藥物改變大鼠靶向腦區(qū)的活性

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家開發(fā)了一種非侵入性方法，可以將藥物輸送到大腦中幾毫米的所需位置。

這種方法在老鼠身上進(jìn)行了測(cè)試，使用聚焦超聲波來搖動(dòng)注射到血流中納米粒子“籠子”中的藥物分子。在一項(xiàng)原理驗(yàn)證研究中，研究人員表明，通過用聚焦超聲波瞄準(zhǔn)大鼠大腦的一小塊區(qū)域，可以從這些籠子中釋放出有效量的速效藥物。藥物立即開始起作用，減少目標(biāo)區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)——但前提是超聲設(shè)備處于活動(dòng)狀態(tài)，且超聲強(qiáng)度超過一定閾值。通過改變光束的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，研究人員可以微調(diào)神經(jīng)抑制。雖然這項(xiàng)研究中使用的藥物是手術(shù)中常用的麻醉劑異丙酚，但原則上，同樣的方法可以用于許多藥理作用和精神病學(xué)應(yīng)用差異很大的藥物，甚至用于一些用于抗癌的化療藥物。

神經(jīng)放射學(xué)助理教授Raag Airan博士說，通過增加超聲波的強(qiáng)度和監(jiān)測(cè)整個(gè)大腦的代謝活動(dòng)，研究人員還可以觀察藥物對(duì)遠(yuǎn)端下游大腦區(qū)域從目標(biāo)區(qū)域接收的影響。通過這種方式，研究人員可以非侵入性地繪制生物大腦中不同回路之間的連接。

一篇描述這項(xiàng)研究結(jié)果的論文將于11月7日在線發(fā)表在《神經(jīng)元》雜志上。艾倫是一位資深作家。作者主要由醫(yī)學(xué)博士項(xiàng)目的學(xué)生杰弗里王(Jeffrey Wang)和博士后學(xué)者M(jìn)una Aryal博士撰寫。斯坦福大學(xué)生物工程、精神病學(xué)和行為科學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士卡爾戴瑟洛斯(Karl Deisseroth)也提出了一種類似的技術(shù)，稱為光遺傳學(xué)。十年前，艾蘭完成了他的博士學(xué)位，利用侵入性基因轉(zhuǎn)移使特定類型的神經(jīng)細(xì)胞容易受到攻擊。艾蘭的方法使用非侵入性藥理學(xué)方法來實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的類似控制?！斑@項(xiàng)重要的工作表明，超聲波藥物疏通似乎具有通過靶向藥物應(yīng)用來調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)所需的準(zhǔn)確性，”Deisseroth說，他沒有參與這項(xiàng)研究。“這項(xiàng)強(qiáng)大的新技術(shù)可以用來檢測(cè)從嚙齒動(dòng)物研究中獲得的光遺傳學(xué)思想，在大型動(dòng)物中——也許很快就會(huì)在臨床試驗(yàn)中。”

我們很樂觀

艾倫表示，新技術(shù)不僅可以加速神經(jīng)科學(xué)研究的進(jìn)展，還可以快速進(jìn)入臨床實(shí)踐。他說：“雖然這項(xiàng)研究是在老鼠身上進(jìn)行的，但我們的納米粒子復(fù)合材料的每一個(gè)成分都已經(jīng)獲得了美國(guó)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，至少用于人體研究，聚焦超聲通常用于斯坦福大學(xué)的臨床程序?！耙虼?，我們看好這一方案的轉(zhuǎn)化潛力?！痹诔Ｒ?guī)用于身體組織成像的低強(qiáng)度下是無害的，高強(qiáng)度聚焦超聲被批準(zhǔn)用于消融或故意破壞一些組織，包括被稱為丘腦的中央腦結(jié)構(gòu)部分，以治療被稱為特發(fā)性震顫的疾病。

艾倫說，對(duì)于這項(xiàng)新研究，“我們拒絕了超聲波設(shè)備上的刻度盤”。這些實(shí)驗(yàn)中使用的超聲強(qiáng)度約為臨床消融中使用的超聲強(qiáng)度的1/10至1/100。在這些實(shí)驗(yàn)中，超聲波是通過一系列短暫的間歇脈沖傳輸?shù)?，這些脈沖之間用休息時(shí)間隔開，這樣目標(biāo)腦組織就有足夠的時(shí)間在脈沖之間冷卻。多次暴露于實(shí)驗(yàn)方案的大鼠沒有顯示出組織損傷的證據(jù)。艾蘭多年來一直在完善的納米粒子是生物相容的、可生物降解的、充滿液體的球體，平均直徑為400納米(約1500萬分之一英寸)。它們的表面由共聚物基質(zhì)組成，選定的藥物嵌入其中。大約300萬個(gè)藥物分子通常分布在其中一個(gè)納米顆粒的表面。每個(gè)納米粒子包圍著一種叫做全氟化碳的物質(zhì)的液滴。在正確頻率的超聲波沖擊下，這些液芯開始晃動(dòng)膨脹，直至包覆表面的共聚物基質(zhì)破裂，使捕獲的藥物分子游離。像所有精神活性藥物一樣，異丙酚可以很容易地通過其他強(qiáng)大的血腦屏障傳播。然而，超越這個(gè)障礙，藥物很快被腦組織吸收，所以它從毛細(xì)血管釋放的距離永遠(yuǎn)不會(huì)超過半毫米。

艾蘭和他的同事將這些粒子通過靜脈注射到實(shí)驗(yàn)大鼠體內(nèi)，以探索聚焦超聲用于靶向給藥的潛力。

首先，他們測(cè)量了視覺皮層中神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)，視覺皮層是大腦的后部區(qū)域，由視覺刺激激活，對(duì)瞄準(zhǔn)大鼠眼睛的閃光做出反應(yīng)。將超聲波束聚焦在大腦區(qū)域，他們觀察了波束在傳輸過程中的電活動(dòng)，然后在設(shè)備關(guān)閉后約10秒內(nèi)恢復(fù)。當(dāng)你在視覺皮層釋放麻醉劑時(shí)，你所期望的視覺皮層電活動(dòng)的下降隨著超聲波強(qiáng)度的增加而變得更加明顯，并且當(dāng)給大鼠注射藥物時(shí)，這種下降根本不會(huì)發(fā)生。-自由納米粒子。相反，當(dāng)在那里應(yīng)用超聲波時(shí)，運(yùn)動(dòng)皮層(不涉及視覺的大腦區(qū)域)對(duì)瞄準(zhǔn)大鼠眼睛的閃光的反應(yīng)不會(huì)減少。然而，指向外側(cè)膝狀體的超聲波確實(shí)會(huì)降低視覺皮層的電活動(dòng)，外側(cè)膝狀體是將視覺信息傳遞給視覺皮層的大腦區(qū)域。這表明，在一個(gè)大腦結(jié)構(gòu)中釋放異丙酚會(huì)在另一個(gè)接收該結(jié)構(gòu)輸入的偏遠(yuǎn)區(qū)域產(chǎn)生二次效應(yīng)。

全腦代謝反應(yīng)

接下來，Airan的團(tuán)隊(duì)使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來監(jiān)測(cè)整個(gè)大腦對(duì)聚焦超聲的代謝反應(yīng)，以測(cè)量整個(gè)大腦對(duì)葡萄糖放射性類似物的攝取，葡萄糖是大腦的主要能量來源。當(dāng)注入的納米顆粒為空白時(shí)，在超聲暴露區(qū)域沒有影響。然而，當(dāng)使用載有丙泊酚的納米顆粒時(shí)，代謝降低，這意味著這些超聲暴露區(qū)域的神經(jīng)活性降低。這種抑制隨著超聲波強(qiáng)度的增加而充分增加。

超聲水平也會(huì)觸發(fā)已知接收來自超聲暴露區(qū)域的輸入的遠(yuǎn)處大腦區(qū)域中的選擇性減少的活動(dòng)。

“我們希望利用這項(xiàng)技術(shù)無創(chuàng)地預(yù)測(cè)切除或滅活神經(jīng)外科手術(shù)中特定少量腦組織的結(jié)果，”艾蘭說。“滅活或去除那一小塊組織會(huì)達(dá)到預(yù)期效果 - 例如，停止癲癇發(fā)作活動(dòng)嗎?它會(huì)引起任何意想不到的副作用嗎?”其他研究合著者是博士后學(xué)者錢忠，博士和醫(yī)學(xué)院學(xué)生Daivik Vyas。這項(xiàng)工作由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(授予RF1MH114252和U54CA199075)，斯坦福癌癥納米技術(shù)卓越中心，美國(guó)神經(jīng)放射學(xué)會(huì)基金會(huì)，華萊士H.庫(kù)爾特基金會(huì)，達(dá)納基金會(huì)和吳仔神經(jīng)科學(xué)研究所資助。 。斯坦福大學(xué)的技術(shù)許可辦公室已經(jīng)提交了與新技術(shù)相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利申請(qǐng)。斯坦福大學(xué)放射學(xué)系也支持這項(xiàng)工作。