哥本哈根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種特殊的機(jī)制，可以保護(hù)我們的細(xì)胞免受自然的脫氧核糖核酸錯誤——一種“內(nèi)部敵人”——的影響，這種錯誤可能會永久破壞我們的遺傳密碼，并導(dǎo)致癌癥等疾病。這項(xiàng)研究剛剛發(fā)表在最有影響力的科學(xué)期刊之一《自然細(xì)胞生物學(xué)》上。
哥本哈根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，這種機(jī)制讓人類細(xì)胞有機(jī)會停止積累突變，細(xì)胞在體內(nèi)復(fù)制和分裂。這一發(fā)現(xiàn)可以證明在開發(fā)治療由人類基因變化引起的疾病(如癌癥)的新療法方面非常有用。
為了限制遺傳密碼中可能導(dǎo)致潛在疾病的有害變化，我們體內(nèi)的細(xì)胞依靠自然防御機(jī)制。這項(xiàng)新的研究顯示了專門的蛋白質(zhì)如何吞噬和保護(hù)受損的脫氧核糖核酸，并“護(hù)送”它，直到損傷被修復(fù)。研究人員發(fā)現(xiàn)，這一過程依賴于細(xì)胞中精確的時(shí)間和精細(xì)的控制。
我們在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的機(jī)制，可以延緩DNA損傷在連續(xù)幾代分裂細(xì)胞中的擴(kuò)散。哥本哈根大學(xué)諾和諾德基金會蛋白質(zhì)研究中心染色體穩(wěn)定性和動力學(xué)組負(fù)責(zé)人兼執(zhí)行主任Jiri Lukas教授說，這一發(fā)現(xiàn)有助于我們了解我們的身體如何保護(hù)自己免受各種癌癥的侵害。
抵御內(nèi)部敵人
癌癥通常由脫氧核糖核酸受損的細(xì)胞發(fā)展而來。眾所周知，煙草煙霧或紫外線能導(dǎo)致肺癌或皮膚癌，正是因?yàn)樗鼈兡芷茐腄NA。不管這可能有多糟糕，這些環(huán)境導(dǎo)致癌癥的希望在于我們意識到了它們的起源，所以我們可以簡單地通過丟棄香煙或保護(hù)自己不過度暴露在陽光下來大大降低風(fēng)險(xiǎn)。
鮮為人知的是，更成問題的DNA損傷來源是正常的細(xì)胞過程，如DNA復(fù)制。這些都是不可避免的，因?yàn)槊看渭?xì)胞分裂，它們都不可避免地會起作用。這個問題的規(guī)模最好是通過認(rèn)識到我們的身體是由數(shù)萬億個連續(xù)分裂的細(xì)胞組成的，所有這些細(xì)胞都來自一個受精卵。每天，成人體內(nèi)四分之一萬億個細(xì)胞繼續(xù)分裂，以補(bǔ)充舊的或受損的組織。在每次這樣的細(xì)胞分裂過程中發(fā)生的大量DNA損傷中，最危險(xiǎn)的是那些可以從母細(xì)胞轉(zhuǎn)移到新生細(xì)胞的細(xì)胞。這種遺傳的DNA損傷才是真正的“內(nèi)心敵人”，無法通過改變生活方式來避免。
基因DNA損傷是癌癥的源頭。
這一新發(fā)現(xiàn)是多年工作的成果，源于8年前同組發(fā)表的研究成果(也發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》上)。2011年，Jiri Lukas團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)的問題導(dǎo)致的遺傳性DNA損傷在專門的細(xì)胞器(字面意思是“小器官”)中；事實(shí)上，具有特定功能的亞細(xì)胞區(qū)室)，它們被稱為“53BP1核小體”。
在這項(xiàng)新的研究中，研究人員利用他們用熒光染料標(biāo)記活的人類細(xì)胞中53BP1核小體的能力，然后在顯微鏡下觀察它們幾代。這使得第一次可以直接觀察遺傳性DNA損傷的命運(yùn)，從母細(xì)胞的出生時(shí)間到它們在子細(xì)胞中的最終命運(yùn)。這是一次真正的旅行，因?yàn)樵陲@微鏡下跟蹤活細(xì)胞幾個小時(shí)甚至幾天是一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，世界上只有少數(shù)實(shí)驗(yàn)室能夠做到。
研究人員發(fā)現(xiàn)，子細(xì)胞可以很好地應(yīng)對生命的挑戰(zhàn)，調(diào)動53BP1核小體將“遺傳”DNA病變“護(hù)送”到分裂周期的最后階段，因?yàn)樗鼈兛梢詫z傳DNA病變進(jìn)行最后一次修復(fù)。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種“修復(fù)試劑盒”的關(guān)鍵分子部分是一種叫做RAD52的酶，這項(xiàng)研究的結(jié)果現(xiàn)在有資格成為腫瘤抑制蛋白家族的真正成員，它可以保護(hù)我們的DNA免受癌癥易發(fā)突變的影響。
“53BP1核小體延遲子細(xì)胞的細(xì)胞分裂，是為了達(dá)到其生命周期中唯一的剩余時(shí)間，此時(shí)它們可以修復(fù)母親造成的DNA損傷，但無法修復(fù)。這第二次機(jī)會至關(guān)重要，因?yàn)檫@也是最后一次。我們已經(jīng)預(yù)測到，然后通過實(shí)驗(yàn)證明，第二次機(jī)會的失敗會把原本可以治愈的DNA損傷變成不可挽回的DNA損傷。積累這樣的事故可能會導(dǎo)致疾病，包括癌癥。諾德蛋白質(zhì)研究基金會。
這些知識對于改善癌癥治療可能至關(guān)重要。由于許多抗癌藥物會破壞快速分裂的癌細(xì)胞的DNA，因此了解DNA修復(fù)的時(shí)機(jī)和機(jī)制對于開發(fā)新藥和減少目前治療的副作用非常重要。
“我們的工作揭示了細(xì)胞處理遺傳性DNA損傷的意想不到的方式。通過確定驅(qū)動這一過程的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，我們?yōu)闈撛谥委煈?yīng)用的研究奠定了基礎(chǔ)，”諾和諾德基金會中心的博士后朱利安斯皮斯說。哥本哈根大學(xué)的蛋白質(zhì)研究。
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