1999年至2017年間，美國(guó)因過量服用地西泮和其他苯二氮卓類藥物導(dǎo)致的死亡人數(shù)增加了10倍。多年來，科學(xué)家們一直認(rèn)為這些用于治療焦慮、肌肉痙攣和睡眠障礙的強(qiáng)效鎮(zhèn)靜劑可以單獨(dú)起到鎮(zhèn)靜神經(jīng)的作用?，F(xiàn)在，在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇文章中，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究人員表明，這種對(duì)藥物及其神經(jīng)回路的看法可能必須改變。在對(duì)老鼠的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它們都可能需要一種“粘性”基因的幫助，這種基因以神話人物希瑟7命名。
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家神經(jīng)病和中風(fēng)研究所的斯塔特曼研究員蘆偉博士說：“我們發(fā)現(xiàn)，在抑制性神經(jīng)回路的調(diào)節(jié)以及某些苯二氮卓類藥物對(duì)回路活動(dòng)的鎮(zhèn)靜作用中，Shisa7起著關(guān)鍵作用。NINDS)和這項(xiàng)研究的資深作者。”我們希望這些結(jié)果將有助于研究人員設(shè)計(jì)更有效的治療方法來治療由這些電路問題引起的各種神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神疾病。"
呂博士的實(shí)驗(yàn)室研究了用于控制突觸的基因和分子。整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元之間數(shù)萬(wàn)億個(gè)通訊點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，他的團(tuán)隊(duì)與尤尼斯肯尼迪施萊佛國(guó)家兒童健康和人類發(fā)展研究所(NICHD)國(guó)家健康研究所高級(jí)研究員克里斯麥克拜恩博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員合作，研究依賴神經(jīng)遞質(zhì)的突觸。-氨基丁酸(GABA)鎮(zhèn)靜神經(jīng)。當(dāng)一個(gè)神經(jīng)元發(fā)出GABA分子的數(shù)據(jù)包時(shí)，這些突觸之間就會(huì)發(fā)生通訊，然后被鄰近神經(jīng)元中一種叫做GABA A受體的蛋白質(zhì)快速檢測(cè)到。
在這項(xiàng)研究之前，人們認(rèn)為苯二氮卓類可以單獨(dú)作用來增強(qiáng)-氨基丁酸受體的神經(jīng)反應(yīng)。呂博士的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，恰恰相反，這些反應(yīng)可能在很大程度上取決于由Shisa7基因編碼的蛋白質(zhì)是否粘附在GABAA受體上。雖然這些結(jié)果最終可以幫助研究人員更好地理解鎮(zhèn)靜劑，但這項(xiàng)研究是從一個(gè)關(guān)于Shisa7的簡(jiǎn)單問題開始的。
2004年，研究人員首次發(fā)現(xiàn)石沙基因在青蛙頭的形成中發(fā)揮了作用，并以南部各地雕像中描繪的神話、大頭和守護(hù)者命名。
和許多科學(xué)家一樣，呂博士認(rèn)為，Shisa7在控制完全不同類型的突觸中發(fā)揮作用，這些突觸依賴谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)來興奮而不是沉默神經(jīng)元。最近的研究表明，Shisa7和其他Shisa基因一起編碼一種附著在谷氨酸受體上的蛋白質(zhì)。一旦附著，這些“輔助”蛋白質(zhì)可以控制受體對(duì)谷氨酸的反應(yīng)或谷氨酸在突觸中的存在。然后，幾年前，呂博士的團(tuán)隊(duì)在一篇關(guān)于石沙蛋白的科學(xué)文章中注意到了一些有趣的東西。
呂博士說：“我們發(fā)現(xiàn)了驚人的結(jié)果。這篇論文表明，Shisa7是這個(gè)家族中唯一對(duì)重要谷氨酸受體的活性沒有影響的蛋白質(zhì)。”“這引起了我們的注意，我們決定仔細(xì)觀察?！?
為此，NINDS博士后研究員博士與陸實(shí)驗(yàn)室的其他研究人員合作，對(duì)小鼠神經(jīng)元中的Shisa蛋白進(jìn)行了系統(tǒng)的檢測(cè)。令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)Shisa7似乎在神經(jīng)穩(wěn)定的-氨基丁酸突觸中起著獨(dú)特而關(guān)鍵的作用。
在NINDS高級(jí)研究員博士和美國(guó)聾人、聾人和其他交流障礙研究所(niddc)的Ronald S. Petralia博士帶領(lǐng)的實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家的幫助下，研究人員利用先進(jìn)的顯微鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)了在突觸處與GABAA受體緊密聚集的Shisa7。神經(jīng)元對(duì)Shisa7的遺傳消除減少了GABAA受體的數(shù)量和突觸GABAA受體反應(yīng)產(chǎn)生的電流強(qiáng)度。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，Shisa7蛋白直接與-氨基丁酸受體相連。電記錄顯示，Shisa7加速了受體對(duì)遞質(zhì)-氨基丁酸的反應(yīng)，在安定(也稱為地西帕)存在的情況下，這種反應(yīng)幾乎增加了一倍，這表明這種蛋白質(zhì)使受體對(duì)苯二氮卓類藥物更敏感。
麥克拜恩博士說：“這些結(jié)果表明，在各種條件下，包括苯二氮卓類藥物的存在，Shisa7直接形成抑制性突觸反應(yīng)?！?
最后，小鼠實(shí)驗(yàn)證明，sh asa 7在苯二氮卓類藥物的鎮(zhèn)靜作用中也發(fā)揮了作用。例如，在一組實(shí)驗(yàn)中，他們測(cè)試了Dixie epa降低面對(duì)開放高架空間的高焦慮小鼠的能力。
這里，老鼠被放在兩個(gè)交叉手臂的高架迷宮中間。一只手臂被蓋住，另一只手臂張開。與之前的研究一致，研究人員發(fā)現(xiàn)，注射德克夏epa增加了野生型小鼠選擇張開雙臂行走的時(shí)間，這表明該藥物減輕了焦慮。相反，迪克西epa對(duì)沒有Shisa7基因的工程小鼠沒有影響。這些老鼠花同樣的時(shí)間探索張開的雙臂，不管它們接受的是藥物還是安慰劑。
在其他實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，Shisa7還會(huì)影響苯二氮卓類藥物的嗜睡和催眠作用。與野生型小鼠相比，缺乏Shisa7的小鼠更不容易入睡，因?yàn)榈峡宋鞯膃pa水平很高。此外，席德M引起的跌倒后，突變小鼠的站立能力明顯提高。事實(shí)上，一些老鼠對(duì)磕磕絆絆表現(xiàn)出了抵抗力。
“我們的結(jié)果使人們更加關(guān)注輔助蛋白(如Shisa7)的潛在臨床重要性。我們今天使用的許多神經(jīng)系統(tǒng)藥物旨在控制突觸受體的活動(dòng)。這第一次表明，研究人員可能還想考慮蛋白質(zhì)，一種輔助蛋白，如Shisa7，正在開發(fā)針對(duì)GABAA受體的新療法。”
他的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃更詳細(xì)地探索Shisa7在抑制回路和其他神經(jīng)疾病中的可能作用。
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