了解關(guān)鍵細(xì)胞蛋白的新細(xì)節(jié)可能有助于治療神經(jīng)退行性疾病，如帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)。
基本上，這些疾病是由大腦中不良的蛋白質(zhì)引起的。蛋白質(zhì)在神經(jīng)元中錯誤地折疊和積累，導(dǎo)致?lián)p傷并最終殺死細(xì)胞。在一項(xiàng)新的研究中，gladstone研究所的醫(yī)學(xué)博士Steven Finkbeiner利用不同的蛋白質(zhì)Nrf2將致病蛋白質(zhì)的水平恢復(fù)到正常和健康的范圍，從而防止細(xì)胞死亡。
研究人員在兩個帕金森病模型中測試了Nrf2:蛋白LRRK2和-突觸核蛋白突變細(xì)胞。通過激活Nrf2，研究人員在細(xì)胞中啟動了幾種“家庭清潔”機(jī)制，以去除過量的LRRK2和-突觸核蛋白。
第一作者Gladstone的研究科學(xué)家Gaia Skibinski博士解釋說：“Nrf2協(xié)調(diào)整個基因表達(dá)過程，但到目前為止，我們還不知道調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)水平有多重要?！霸谂两鹕〉募?xì)胞模型中過度表達(dá)Nrf2會導(dǎo)致巨大的影響。事實(shí)上，它比我們發(fā)現(xiàn)的任何其他東西都更能保護(hù)細(xì)胞免受疾病的侵害?！?
在這項(xiàng)發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的研究中，科學(xué)家使用了由多能干細(xì)胞誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)元和人類神經(jīng)元。然后他們對神經(jīng)元進(jìn)行編程，使其表達(dá)Nrf2和突變型LRRK2或-突觸核蛋白。利用Finkbeiner實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的獨(dú)特機(jī)器人顯微鏡，研究人員隨著時間的推移標(biāo)記和跟蹤單個神經(jīng)元，以監(jiān)控它們的蛋白質(zhì)水平和整體健康狀況。他們在一周內(nèi)拍攝了數(shù)千張細(xì)胞圖像，并測量了每個細(xì)胞的發(fā)育和死亡情況。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，Nrf2以不同的方式發(fā)揮作用，有助于從細(xì)胞中去除突變的LRRK2或-突觸核蛋白。對于突變型LRRK2，Nrf2驅(qū)動蛋白質(zhì)偶爾聚集成團(tuán)，這些團(tuán)可以留在細(xì)胞中而不會破壞細(xì)胞。對于-突觸核蛋白，Nrf2加速蛋白質(zhì)的分解和清除，并降低其在細(xì)胞中的水平。
“我非常熱衷于這種治療神經(jīng)退行性疾病的策略，”gladstone的高級研究員、該報資深作者Finkbeiner說。“我們在亨廷頓氏病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化模型中測試了Nrf2，這是我們發(fā)現(xiàn)的最具保護(hù)性的東西。根據(jù)作用的大小和廣度，我們真的很想知道Nrf2及其蛋白在調(diào)節(jié)中發(fā)揮更好的作用。”
科學(xué)家表示，Nrf2本身可能很難靶向藥物，因?yàn)樗婕霸S多細(xì)胞過程，因此他們現(xiàn)在正在關(guān)注它的一些下游效應(yīng)。他們希望找出在蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)通路中與Nrf2相互作用的其他參與者，從而改善細(xì)胞健康，并可能更有可能服用藥物。
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