強(qiáng)大的青蛙胚胎模型在保護(hù)風(fēng)險(xiǎn)基因和雌激素方面發(fā)揮了新的作用。
美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校和加州大學(xué)伯克利分校的科學(xué)家對(duì)自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因進(jìn)行的一項(xiàng)新研究表明,自閉癥譜系障礙(ASD)的發(fā)展將破壞產(chǎn)前神經(jīng)發(fā)生,在此過(guò)程中,特化的“祖細(xì)胞”將產(chǎn)生新的腦細(xì)胞。這項(xiàng)研究還表明,雌激素(可能在腦細(xì)胞中產(chǎn)生)可以防止這種損傷,并在正常發(fā)育過(guò)程中引導(dǎo)大腦。
這項(xiàng)研究中最引人注目的發(fā)現(xiàn)是發(fā)表在《神經(jīng)元》上的實(shí)驗(yàn),這是一項(xiàng)利用西方爪蛙(Xenopustropicis)胚胎的實(shí)驗(yàn),因其對(duì)發(fā)育的獨(dú)特見(jiàn)解而受到生物學(xué)家的重視。
與人類發(fā)育相關(guān)的人類基因在非洲爪蟾體內(nèi)具有相似的功能,廣泛的研究將人類胚胎的發(fā)育階段與青蛙的發(fā)育階段聯(lián)系起來(lái),這意味著非洲爪蟾的基因研究可能與人類健康和疾病的發(fā)展直接相關(guān)。
UCSF神經(jīng)科學(xué)研究所博士后研究員海倫蘭金威爾西博士說(shuō):“非洲爪蟾一直是發(fā)育生物學(xué)的基石,原因有很多,我們對(duì)人類大腦發(fā)育的許多了解都是基于對(duì)青蛙的基礎(chǔ)研究?!焙现唏R修w斯塔特,醫(yī)學(xué)博士,美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校教授(奧伯多夫家族杰出人物),UCSF精神病學(xué)和行為科學(xué)系主任。
“青蛙大腦的發(fā)育與人類非常相似,許多塑造人類大腦的相同基因、蛋白質(zhì)和分子在發(fā)育中的青蛙大腦中也具有相同的功能。這些因素使非洲爪蟾成為一個(gè)有吸引力的物種,有助于加深我們對(duì)神經(jīng)發(fā)育障礙的理解。”
結(jié)合基因在發(fā)育過(guò)程中的影響。
近十年來(lái),人類基因組的分析(包括國(guó)家和他的同事領(lǐng)導(dǎo)的許多人類)已經(jīng)確定了與ASD密切相關(guān)的基因突變,從而使科學(xué)家能夠收集到幾十個(gè)“高置信度”基因的列表,這些基因給這些基因的發(fā)展帶來(lái)了極大的風(fēng)險(xiǎn)不平衡。隨著對(duì)這些基因如何、何時(shí)、何地在大腦中發(fā)揮重要作用的了解越來(lái)越多,自閉癥研究人員已經(jīng)開始拼湊自閉癥的可能問(wèn)題。
許多已知的突變發(fā)生在已知有助于突觸(即腦細(xì)胞之間的通訊位點(diǎn))的形成和功能的基因中,并且還影響哪些基因最終被翻譯成蛋白質(zhì)的正確排列。然而,這些結(jié)論是基于來(lái)自不同和不完整來(lái)源的數(shù)據(jù)。這些眾所周知的風(fēng)險(xiǎn)基因可能在大腦發(fā)育的不同時(shí)期參與不同的功能。
作為對(duì)這些想法的直接測(cè)試,為了確定是否有可能忽略受這些突變影響的其他發(fā)育過(guò)程,這項(xiàng)新研究的第一作者威爾塞轉(zhuǎn)向非洲爪蟾,并將國(guó)家實(shí)驗(yàn)室與著名發(fā)育生物學(xué)家理查德、加州大學(xué)伯克利分校遺傳學(xué)、基因組學(xué)和發(fā)育教授哈蘭德博士整合在一起。尊敬的李教授和Jeremy Willsey博士,神經(jīng)退行性疾病研究所和精神病學(xué)與行為科學(xué)系助理教授,系統(tǒng)生物學(xué)方法、神經(jīng)發(fā)育障礙學(xué)科帶頭人。
海倫威爾西(Helen Willsey)和她的研究團(tuán)隊(duì)首先選擇了迄今為止在人類身上發(fā)現(xiàn)的“十大ASD風(fēng)險(xiǎn)基因”,然后進(jìn)行實(shí)驗(yàn),評(píng)估在發(fā)育過(guò)程中激活青蛙大腦中青蛙等價(jià)物的位置和時(shí)間。他們發(fā)現(xiàn),這10個(gè)基因在青蛙前腦中的表達(dá)都處于與人類產(chǎn)前發(fā)育相對(duì)應(yīng)的階段,這與State和這項(xiàng)研究的共同資深作者State和Jeremy Willsey在2013年進(jìn)行的自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因的計(jì)算和分析非常一致。紙。
并排比較
非洲爪蟾雌性一次能產(chǎn)4000多個(gè)卵,這些卵很快發(fā)育成兩細(xì)胞胚胎,肉眼就足以看到。利用高通量CRISPR基因打靶技術(shù),Helen Willsey的研究團(tuán)隊(duì)依次對(duì)10個(gè)基因中的每一個(gè)進(jìn)行了突變,但只有一個(gè)雙細(xì)胞胚胎發(fā)生了突變——有了這項(xiàng)技術(shù),任何由基因修飾引起的發(fā)育差異都只會(huì)發(fā)生在大腦的一半,而另一半會(huì)正常發(fā)育。
輕松比較大腦兩半的能力清楚地表明,在大腦中基因被禁用的一側(cè),大小有顯著差異——當(dāng)一些基因發(fā)生突變時(shí),受影響的那一半更大,而其他的則更小。然而,細(xì)胞和分子工作表明,所有這些大小差異都是由于神經(jīng)發(fā)生的傾向,這反映在前腦腦室祖細(xì)胞、腦細(xì)胞前體和成熟神經(jīng)元的非典型比例上。
因?yàn)檠芯咳藛T對(duì)復(fù)原力(一種克服ASD基因影響的方法)和風(fēng)險(xiǎn)同樣感興趣,他們?cè)诜侵拮概咛ブ袦y(cè)試了130多種藥物化合物。其中之一與雌激素有關(guān),雌激素恢復(fù)了一種典型的神經(jīng)發(fā)生方式,使動(dòng)物兩側(cè)的大腦大小相匹配。相反,當(dāng)測(cè)試另外兩種抑制雌激素途徑的化合物時(shí),神經(jīng)發(fā)生受到更嚴(yán)重的損害。在研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試的雌激素發(fā)育階段,非洲爪蟾沒(méi)有性腺,因此Willesee認(rèn)為雌激素是在大腦而不是性器官中局部產(chǎn)生的,在發(fā)育過(guò)程中可以保護(hù)其免受神經(jīng)發(fā)生的干擾。
雌激素相關(guān)化合物的保護(hù)作用也在人類神經(jīng)祖細(xì)胞株和人類神經(jīng)中觀察到
祖細(xì)胞系中,各種ASD風(fēng)險(xiǎn)基因已通過(guò)特殊的CRISPR技術(shù)被抑制,在類似修飾的人腦類器官中,科學(xué)家使用了3D細(xì)胞簇研究組織和器官的發(fā)育。威爾西說(shuō),由于許多不同基因的獨(dú)立作用,雌激素具有逆轉(zhuǎn)神經(jīng)發(fā)生和大腦大小的不同作用的能力,應(yīng)該使人們放心,在該領(lǐng)域中,基因發(fā)現(xiàn)的迅速步伐導(dǎo)致人們擔(dān)心,自閉癥患者可能太過(guò)復(fù)雜而無(wú)法應(yīng)對(duì)與療法。
盡管如此,雌激素對(duì)發(fā)育過(guò)程中的性別分化有深遠(yuǎn)的影響,Willsey的研究小組表明,它通過(guò)稱為Sonic刺猬的主要信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生,該途徑在從大腦發(fā)育到四肢形成的所有過(guò)程中都起著至關(guān)重要的作用。她說(shuō),研究小組將雌激素鑒定為保護(hù)因子,僅應(yīng)被認(rèn)為是可以指導(dǎo)最終開發(fā)更安全,更有針對(duì)性的治療方法的科學(xué)依據(jù)。
威爾西說(shuō):“已經(jīng)有許多已證實(shí)的ASD基因,想出要在廣泛人群中有效的療法是一個(gè)棘手的問(wèn)題。” “但是這項(xiàng)工作支持了我們可以解決這個(gè)問(wèn)題的想法。這些基因做不同的事情,運(yùn)轉(zhuǎn)不同的齒輪,但是我們的發(fā)現(xiàn)最終指向了ASD病理學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵聯(lián)系,并揭示了一個(gè)以前隱藏的生物聯(lián)系,這些聯(lián)系將高度不同的基因組聯(lián)系起來(lái)。”
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