一項(xiàng)新的研究表明，脆性X綜合征細(xì)胞的許多異常與人體主要質(zhì)量控制系統(tǒng)之一的失效有關(guān)。發(fā)表于《自然細(xì)胞生物學(xué)》的這項(xiàng)研究為該疾病的分子機(jī)制和尋找潛在治療方法提供了新的見解。
脆性X綜合征發(fā)生在個(gè)體不產(chǎn)生稱為FMRP的脆性X蛋白時(shí)，這是正常大腦發(fā)育所必需的。目前，人們對(duì)這種關(guān)鍵蛋白的丟失如何導(dǎo)致該病特有的智力低下和嚴(yán)重的學(xué)習(xí)問題知之甚少。
羅徹斯特的研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MRP缺陷細(xì)胞中的許多不規(guī)則性是由無意義的無意義介導(dǎo)的mRNA衰變或NMD失控引起的。RNA生物學(xué)家Lynne E. Maquat博士發(fā)現(xiàn)了NMD，就像分子指南一樣，可以幫助我們的細(xì)胞做出明智的決定，改善細(xì)胞功能，為健康做出貢獻(xiàn)(在大多數(shù)情況下)。例如，NMD可以幫助我們的細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境的發(fā)展和變化，并對(duì)某些刺激做出更快的反應(yīng)。
通過一系列的細(xì)胞分析，馬卡特的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NMD影響整個(gè)大腦中廣泛的基因，包括那些控制運(yùn)動(dòng)控制和與注意力、學(xué)習(xí)和語言相關(guān)的認(rèn)知過程的基因。他們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FMRP不存在于細(xì)胞中時(shí)(就像在患有X綜合征的脆弱患者中)，無意義介導(dǎo)的mRNA衰減會(huì)變得過度。
在許多使用來自脆性X綜合征患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)的實(shí)驗(yàn)中，第一作者和研究助理教授Tatsuaki Kurosaki博士。據(jù)揭示，用稱為小分子抑制劑的化合物填塞NMD可以恢復(fù)細(xì)胞中的一些神經(jīng)功能。
資深研究作者、羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)和牙科學(xué)院生物化學(xué)和生物物理學(xué)系教授、J. Lowell Orbison的Maquat教授說：“這是在了解這種疾病如何發(fā)展方面取得的巨大進(jìn)步。”“盡管NMD以各種方式支持我們的細(xì)胞，但它過多地破壞了維持基因表達(dá)和蛋白質(zhì)創(chuàng)造的復(fù)雜分子平衡。沒有NMD是不好的，但是過多的NMD是有害的。”
治療脆性X綜合征可以緩解行為問題等癥狀，支持服務(wù)可以幫助建立說話、走路等重要技能，但這種疾病無法治愈。
細(xì)胞研究只提供了疾病過程的一個(gè)快照。黑崎和馬卡特目前正在使用脆弱X綜合征的小鼠模型，以更好地理解FMRP和無義介導(dǎo)的mRNA衰變?cè)谒邪l(fā)育階段(子宮、出生后和成年)之間的相互作用。他們想知道什么時(shí)候和什么時(shí)候增加NMD，然后測(cè)試不同的化合物，使其恢復(fù)到正常水平。
馬卡特還是羅切斯特大學(xué)RNA生物中心的負(fù)責(zé)人，他花了40多年的時(shí)間研究無厘頭介導(dǎo)的mRNA衰變。NMD過程的核心是mRNA或信使RNA，它從DNA中獲取遺傳指令，然后將其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞的另一部分，再將指令翻譯成蛋白質(zhì)。MRNA是基因表達(dá)的關(guān)鍵組成部分，馬季是最早發(fā)現(xiàn)其在人類健康和疾病中的重要性，并意識(shí)到基于RNA的治療具有巨大潛力的科學(xué)家之一。
隨著各種mRNA新冠疫苗的開發(fā)和批準(zhǔn)，RNA在2020年引起了人們的關(guān)注。馬卡特認(rèn)為，這只是開發(fā)基于RNA的療法的冰山一角。她看到了一個(gè)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)更多治療遺傳性疾病如傳染病、脆性X綜合征和強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良的方法的絕佳機(jī)會(huì)。
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