由坦佩雷大學(xué)和東芬蘭大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個國際團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，如何比較被治療根除和抵抗治療的癌細(xì)胞的基因組變化，可用于確定前列腺癌治療的分子靶點(diǎn)。
“亞克隆根除分析確定了增強(qiáng)癌癥治療的目標(biāo)，并揭示了 L1 逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座作為癌癥異質(zhì)性的動態(tài)來源”的研究，由東芬蘭大學(xué)的學(xué)院研究員Kirsi Ketola和芬蘭坦佩雷大學(xué)的Steven Bova教授領(lǐng)導(dǎo)。在這項研究中，研究人員引入了差異亞克隆根除和耐藥性分析 (DSER)，這是一種開發(fā)方法，用于確定改進(jìn)前列腺癌治療的分子靶點(diǎn)。
該方法對來自患者的治療前和治療后樣本中根除和耐藥癌細(xì)胞的基因組特征進(jìn)行了直接比較。該研究利用一名轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者“A34”來證明 DSER 方法的實(shí)用性和潛力。
患者 A34 之前由 Bova 教授及其團(tuán)隊在2020 年的Nature Communications工作中進(jìn)行了研究(Woodcock 等人)，并且是第一個通過實(shí)體瘤治療而根除癌細(xì)胞的案例。
“在 A34 情況下執(zhí)行 DSER 使我們發(fā)現(xiàn)了他根除的癌細(xì)胞中DNA 修復(fù)基因FANCI和EYA4 的變化，這些變化可能使它們對化療敏感，”Bova 教授描述道。
“在未來，使用針對通過 DSER 鑒定的基因的藥物可以幫助確保患者體內(nèi)的所有癌細(xì)胞仍然對治療敏感。”
使用 DSER 鑒定的基因之一EYA4與 A34 癌癥進(jìn)化過程中相鄰的 LINE-1 (L1) 轉(zhuǎn)座子插入相關(guān)，這引發(fā)了圍繞治療在 L1 激活中的作用的問題。該團(tuán)隊利用前列腺癌細(xì)胞系來研究雄激素剝奪和化療治療是否可能負(fù)責(zé)激活 L1，從而有助于根除癌細(xì)胞或?qū)χ委煯a(chǎn)生抗性。
“我們很高興地發(fā)現(xiàn)卡鉑和恩雜魯胺在 LNCaP 和 VCaP 中都開啟了 L1 轉(zhuǎn)座子機(jī)制，但在 PC-3 和 22Rv1 前列腺癌細(xì)胞系中卻沒有，”Ketola 博士說。
“LNCaP 和 VCaP 中的 L1 激活可以被抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物疊氮胸苷進(jìn)一步抑制，這告訴我們現(xiàn)有的藥物可用于在體外操縱 L1 活性。”
此外，研究人員還在其他腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了 L1 激活的證據(jù)，例如在閹割后患者來源的異種移植模型和化療后頭頸癌細(xì)胞中。這表明響應(yīng)治療的 L1 激活擴(kuò)展到臨床患者樣本，盡管需要進(jìn)一步研究來確定這種情況的程度。
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