神經元經常因為保持我們的大腦敏銳和運作而獲得大部分功勞——以及在涉及腦部疾病時的大部分責任。但星形細胞——星形膠質細胞是人腦中另一種豐富的細胞，可能首當其沖地加重了某些神經發(fā)育障礙的癥狀。索爾克研究所的科學家們現在已經確定了一種由星形膠質細胞產生的分子，它會干擾 Rett、脆性 X 和唐氏綜合征中的正常神經元發(fā)育。
正如該團隊于 2022 年 8 月 30 日在《自然神經科學》上報道的那樣，阻斷該分子可減少小鼠大腦 中的疾病跡象。
“這些發(fā)現是研究大腦中所有細胞(不僅僅是神經元)如何在神經發(fā)育障礙中相互作用的新努力的一部分，”領導這項新研究的副教授 Nicola Allen 說。“這為通過靶向星形膠質細胞來治療這些疾病的潛在療法打開了大門。”
近年來，科學家們發(fā)現星形膠質細胞在大腦發(fā)育和疾病中發(fā)揮著關鍵作用。例如，除非星形膠質細胞存在，否則孤立的神經元不會形成連接和交流。如果受疾病影響的星形膠質細胞與健康的神經元混合，這些神經元就會開始出現疾病跡象。同樣，如果受神經發(fā)育障礙影響的神經元接觸健康的星形膠質細胞，它們的功能也會得到改善。
然而，研究人員無法確定星形膠質細胞中的哪些分子負責。
在這項新研究中，艾倫及其同事從具有導致雷特、脆性 X 或唐氏綜合癥的基因突變的小鼠或健康動物的發(fā)育中的大腦中分離出星形膠質細胞和神經元。然后他們確定了每組星形膠質細胞產生的 1,235 種不同蛋白質的水平。他們發(fā)現每種疾病中存在數百種蛋白質水平較高或較低，所有三種疾病共有 120 種蛋白質——88 種蛋白質水平高于正常水平，32 種蛋白質水平低于正常水平。
“從基礎科學的角度來看，令人著迷的是，在這些遺傳疾病中，星形膠質細胞蛋白的分泌發(fā)生了如此多的變化——更重要的是，這些疾病之間的許多變化重疊，”該論文的第一作者艾莉森·考德威爾 (Alison Caldwell) 說和艾倫實驗室的前研究生。“對我來說，這突出了星形膠質細胞對正常神經元發(fā)育的重要性。”
一個分子讓科學家們眼前一亮。他們知道胰島素樣生長因子 (IGF) 有時可以減輕患有神經發(fā)育障礙的小鼠的疾病癥狀。長期以來，研究人員一直認為這種治療有效，因為患病的神經元沒有產生足夠的 IGF。但他們發(fā)現了不同的解釋——受 Rett、脆性 X 或唐氏綜合癥影響的星形膠質細胞會產生高水平的 Igfbp2，一種阻斷 IGF 的蛋白質。
“事實證明，神經元正在制造大量的 IGF，但它無法到達需要的位置，因為星形膠質細胞制造的這些分子正在干擾它，”艾倫說。
該小組繼續(xù)表明，星形膠質細胞產生的過量 Igfbp2 會減緩神經元的生長，而 Rett 綜合征星形膠質細胞產生的 Igfbp2 阻斷會增強神經元的生長。
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