大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的肝癌細(xì)胞代謝機(jī)制，即利用巨胞飲作用(一種內(nèi)吞過程)吞噬細(xì)胞外蛋白作為燃料，以支持肝細(xì)胞癌 (HCC) 在缺氧(缺氧)下無限生長(zhǎng)。
這一發(fā)現(xiàn)表明，靶向巨胞飲作用可能代表一種新的有效治療 HCC 的方法。該研究結(jié)果現(xiàn)已發(fā)表在《自然通訊》上。
HCC是最常見的原發(fā)性肝癌。在，肝癌是第五大常見癌癥，也是第三大致命癌癥。盡管治療選擇越來越多，但晚期 HCC 患者的中位預(yù)期壽命仍不到兩年。
血液輸送氧氣，這是 HCC 的重要營養(yǎng)素。然而，由于腫瘤的生長(zhǎng)速度異?？欤℉CC在內(nèi)的實(shí)體瘤中的氧含量通常低于正常器官，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過血管的生長(zhǎng)。HCC 細(xì)胞對(duì)缺氧具有彈性??，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^穩(wěn)定一種稱為缺氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1) 的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)這種“營養(yǎng)壓力”具有高度的適應(yīng)性。
HKUMed 的研究發(fā)現(xiàn)了一種新的基因 EHD2，它受 HIF-1 調(diào)節(jié)，它啟動(dòng)了依賴于巨胞飲作用的代謝程序，以促進(jìn) HCC 細(xì)胞在“營養(yǎng)壓力”下適應(yīng)和增殖。該研究還表明，治療性靶向巨胞飲通路可以有效抑制 HCC。
大胞飲作用是一種內(nèi)吞途徑，允許細(xì)胞吞噬細(xì)胞外蛋白質(zhì)。通過共聚焦顯微鏡顯示，缺氧可使HCC細(xì)胞表現(xiàn)出5-10倍的巨胞飲水平誘導(dǎo)。通過質(zhì)譜分析，HKUMed 團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)被吞噬的蛋白質(zhì)被消化并降解為氨基酸，這些氨基酸反過來又成為支持 HCC 細(xì)胞增殖的燃料。
該過程由 HIF-1 介導(dǎo)，HIF-1 轉(zhuǎn)錄激活稱為 EH 結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì) 2 (EHD2) 的新基因，驅(qū)動(dòng)膜皺褶形成，是巨胞飲作用的第一步也是關(guān)鍵步驟。小鼠中 EHD2 的缺失阻止了 HCC 的發(fā)展。在小鼠 HCC 模型中，HIF 抑制劑、地高辛或巨胞飲抑制劑 IPA-3 的治療也實(shí)現(xiàn)了超過 50% 的腫瘤負(fù)荷抑制。
更重要的是，在約 40% 的 HCC 患者中，EHD2 顯著過表達(dá)至少兩倍。總之，該研究表明 HIF-1/EHD2 介導(dǎo)的巨胞飲作用支持 HCC 生長(zhǎng)。抑制巨胞飲作用代表了一種有效的 HCC 治療方法。
“肝癌的預(yù)后很差，部分原因是它的癌細(xì)胞足夠聰明，可以找到在貧困條件下生存的方法。因此，了解肝癌的生物學(xué)和代謝對(duì)于確定有效的治療靶點(diǎn)和治療方法至關(guān)重要，”卡門博士說黃澤雷，大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系副教授。
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