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2022年1月14日整理發(fā)布:右美托咪定在體外循環(huán)中的腎臟保護效應

導讀 2022年1月14日整理發(fā)布:隨著醫(yī)學的發(fā)展,體外循環(huán)已成為心臟直視手術(shù)中不可或缺的一項技術(shù),但同時也給患者圍手術(shù)期帶來許多并發(fā)癥,其中

2022年1月14日整理發(fā)布:隨著醫(yī)學的發(fā)展,體外循環(huán)已成為心臟直視手術(shù)中不可或缺的一項技術(shù),但同時也給患者圍手術(shù)期帶來許多并發(fā)癥,其中就包括急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)。有文獻報道,心臟術(shù)后AKI的發(fā)生率高達5%~30%,其病死率更是高達20%~60%。

AKI不僅增加圍手術(shù)期病死率、感染風險、延長住院時間、耗費醫(yī)療資源,更成為遠期慢性腎臟病的高危因素。以前臨床中短暫的血清肌酐(serum creatinine,Scr)急性升高被認為微不足道,但現(xiàn)有研究者認為即使輕微的Scr升高也可能會引起短期及長期的并發(fā)癥,包括感染、出血、心血管疾病、慢性腎臟病甚至死亡。

有研究發(fā)現(xiàn),擇期行體外循環(huán)下心臟手術(shù)的患者,術(shù)后確診AKI的早期病死率(包括院內(nèi)死亡例數(shù)和90d死亡例數(shù))是未出現(xiàn)AKI的2.2倍,遠期病死率為1.8倍。目前如何預防心臟術(shù)后AKI成為研究熱點。右美托咪定因抗炎、抑制交感神經(jīng)活性等優(yōu)勢,未來可能成為預防AKI的重要藥物之一,但臨床上對于右美托咪定在腎臟保護方面的可能機制及臨床應用尚無定論。

1.右美托咪定在體外循環(huán)中的腎臟保護效應

體外循環(huán)術(shù)后AKI的發(fā)病機制復雜,常常是多因素共同導致的,全身性炎癥反應、交感神經(jīng)過度活躍、腎臟組織缺血再灌注損傷(ischemia and reperfusion injury,IRI)、大量血管活性藥的使用、血管內(nèi)皮細胞損傷、腎臟組織氧供需平衡失調(diào)等均可能加重腎功能損傷。國際組織相繼推出2004年RIFLE評分(危險、損傷、衰竭、腎功能喪失、終末期腎病5個分級標準)、2007年AKIN評分(急性腎損傷國際標準)、2012年KDIGO評分(改善全球腎臟病預后組織標準)等診斷標準,目前AKI的確診仍主要依賴于Scr、腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)和尿量。

當圍手術(shù)期患者Scr升高至術(shù)前基線水平的1.5倍或絕對值>26.5μmol/L,或者尿量6h內(nèi)持續(xù)<0.5ml/(kg·h),可視為發(fā)生AKI。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑(α2∶α1受體選擇性比為1620∶1),常規(guī)用于重癥患者鎮(zhèn)靜和麻醉的輔助用藥。

近年來,右美托咪定因抗炎、抑制交感神經(jīng)活性、減少細胞凋亡等獨特優(yōu)勢,在圍手術(shù)期的器官保護作用成為研究熱點。右美托咪定在腎、心、腦、肺等重要器官中具有保護效應。右美托咪定已在麻醉中得到廣泛應用,其可減少鎮(zhèn)靜藥、阿片類藥物等麻醉劑的用量,在一定程度上可避免單一用藥產(chǎn)生的蓄積作用。

隨著對其研究的深入,發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期使用右美托咪定干預患者的腎功能也能得到改善。一項涉及1219例患者的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn),圍手術(shù)期持續(xù)右美托咪定輸注,可以減少術(shù)后AKI的發(fā)生率及30d病死率,尤其對術(shù)前腎功能正常和輕度慢性腎臟疾病的患者。小兒先天性心臟手術(shù)以0.5μg/(kg·h)劑量維持輸注右美托咪定可抑制術(shù)后GFR下降,減少AKI的發(fā)生率。

術(shù)中持續(xù)低劑量輸注右美托咪定可以增加患者尿量、肌酐清除率,抑制患者Scr、尿素氮(urea nitrogen,BUN)上升,起到腎臟保護作用,同時還能抑制高危腎病患者腎功能的惡化。由于AKI的治療手段有限,預防和對癥處理仍然是改善預后的主要手段。多巴胺、非諾多泮、類固醇激素、腹膜透析、遠程缺血預處理等措施在臨床上預防AKI有一定成效,但利弊爭議頗多,均尚無定論。

2.右美托咪定預防AKI的可能機制

2.1抗炎作用

炎癥反應本是機體對手術(shù)、外傷的自我調(diào)節(jié),但過度的炎癥反應是有害的。手術(shù)創(chuàng)傷、體外回路與血液之間反復摩擦使機體產(chǎn)生全身性炎癥反應,誘導炎癥細胞因子級聯(lián)反應、黏附分子的表達和炎癥細胞浸潤,導致腎臟細胞的壞死和凋亡。右美托咪定可降低手術(shù)患者的炎癥因子及炎癥細胞,包括白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)及白細胞。在由脂多糖誘導的內(nèi)毒素血癥小鼠模型中,用右美托咪定預處理,能減弱IL-1、IL-6、TNF-α的應答,并通過膽堿能抗炎途徑導致促炎癥細胞因子的下調(diào)。

LEE等發(fā)現(xiàn)右美托咪定能以劑量依賴的方式調(diào)節(jié)T細胞因子的分布,提高患者術(shù)后血清中輔助T細胞的前體TH1的濃度及TH1/TH2比例,降低CRP。TH1能產(chǎn)生干擾素,常被認為有利于細胞免疫,而TH1/TH2比例降低與細胞免疫抑制有關(guān)。

2.2抑制交感神經(jīng)活性

在AKI早期,腎臟功能尚處于代償期,可通過自我調(diào)節(jié)機制激活交感神經(jīng)系統(tǒng),收縮腎小球出球和入球小動脈,以維持GFR和腎血流量。當這種代償機制受損后,交感神經(jīng)過度活躍,釋放兒茶酚胺等血管收縮物質(zhì),致腎血管持續(xù)收縮引發(fā)腎臟灌注不足,腎功能下降,從而發(fā)生AKI。體外循環(huán)、手術(shù)應激狀態(tài)使血漿中腎上腺素、去甲腎上腺素等血管收縮物質(zhì)的濃度達到高峰,而高濃度的兒茶酚胺對人體是有害的。

α2受體廣泛存在于近、遠端腎小管及腎小管周圍血管。右美托咪定作為一種α2受體激動劑,在介導腎功能中起著重要作用。當機體處于體外循環(huán)期間時,藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)強烈興奮,以應對應激狀態(tài)。

α2受體激動劑能使去甲腎上腺素能神經(jīng)元超極化并抑制藍斑核中神經(jīng)元的放電,導致全身去甲腎上腺素釋放減少,從而抑制交感腎上腺反應和提高血液動力學穩(wěn)定性。臨床研究也發(fā)現(xiàn),右美托咪定可通過下調(diào)內(nèi)皮素-1、腎素、去甲腎上腺素等收縮血管物質(zhì)的濃度來調(diào)節(jié)血管反應性,舒張腎動脈血管,從而改善腎血流量。

2.3減少IRI

體外循環(huán)期間,非生理性低灌注、細胞碎片栓塞及炎癥反應均可導致腎組織局部產(chǎn)生不同程度的缺血,主動脈開放后,隨著正常循環(huán)的恢復,引起組織、器官IRI。組織缺血再灌注易損傷腎實質(zhì),尤其是腎小管上皮細胞,引發(fā)細胞凋亡壞死而引發(fā)AKI。由酪氨酸激酶家族(janus kinase,JAK)、信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)及酪氨酸激酶相關(guān)受體組成的JAK/STAT信號通路的激活參與IRI的發(fā)展。

SI等對小鼠腎蒂進行鉗夾和開放來模擬腎臟的缺血再灌注過程,期間評估小鼠腎功能,以及JAK2、STAT1和STAT3的磷酸化情況,發(fā)現(xiàn)使用右美托咪定干預,可有效抑制JAK/STAT通路的激活,從而保護腎臟免受IRI,并且可減少右美托咪定干預小鼠模型的腎髓質(zhì)充血、腎小管細胞腫脹及壞死。

右美托咪定在減少細胞凋亡的同時,也能刺激腎小管再生。α2受體分3個亞型,其中α2B亞型可作用于小鼠腎臟,激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路,進而刺激近端腎小管上皮細胞的增殖。

2.4抗氧化

體外循環(huán)期間機體的應激狀態(tài)誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應,產(chǎn)生大量氧自由基(reactive oxygen species,ROS),破壞氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡,同時ROS可通過介導c-Jun氨基端蛋白激酶(c-JunN-terminal kinase,JNK)途徑誘導腎臟損傷。ROS/JNK信號通路在細胞分化、凋亡和應激反應中起著至關(guān)重要的作用。

KIYONAGA等將小鼠分為脂多糖組和脂多糖+右美托咪定組,通過LPS誘導復制AKI模型,組織病理學結(jié)果顯示脂多糖組小鼠的腎臟從皮層到延髓均有腎小管的損害和壞死,而脂多糖+右美托咪定組小鼠經(jīng)右美托咪定干預,這些腎臟損害在一定程度上得以恢復;同時與脂多糖組相比,脂多糖+右美托咪定組小鼠的ROS下降,這說明右美托咪定可能具有抗氧化作用。

超氧化物歧化酶是一種重要的自由基清除劑,在清除ROS和預測AKI進展程度上起著關(guān)鍵作用。CHEN等復制小鼠急性應激模型,發(fā)現(xiàn)右美托咪定(30μg/kg)干預的小鼠JNK磷酸化受抑制,ROS/JNK傳導途徑的關(guān)鍵蛋白表達下調(diào);與對照組小鼠相比,右美托咪定組小鼠血超氧化物歧化酶、ROS濃度降低,并且腎小管細胞的凋亡數(shù)量明顯減少。

2.5利尿

減輕液體負荷,優(yōu)化腎臟灌注可能對預防術(shù)后AKI有益。右美托咪定具有良好的利尿功能,KHAJURIA等證實α2受體被激活后,可抑制腎素分泌,增加腎小球濾過率及水鈉分泌;VILLELA等對成年犬行常規(guī)麻醉,試驗組經(jīng)右美托咪定輸注,觀察整個過程血清抗利尿激素的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定可能通過中樞抑制抗利尿激素的分泌,來達到增加尿量的目的。

3.右美托咪定的臨床應用

多項臨床研究在心臟手術(shù)圍手術(shù)期給予右美托咪定維持劑量0.4~0.8μg/(kg·h),均提示右美托咪定有一定的腎臟保護作用,并且低血壓、心動過緩等不良反應的發(fā)生率較低。右美托咪定在短時間內(nèi)大劑量給藥,如在給予負荷劑量之后繼續(xù)以大劑量維持[>0.7μg/(kg·h)],或持續(xù)輸注時間>48h,低血壓、心動過緩等心血管副反應可能增加。

右美托咪定對腎臟的保護作用可能存在劑量依賴,BALKANAY等對冠狀動脈搭橋術(shù)患者輸注右美托咪定,圍手術(shù)期根據(jù)心率、血壓、Ramsay鎮(zhèn)靜評分調(diào)整右美托咪定劑量為0.04~0.50μg/(kg·h),持續(xù)至術(shù)后24h,將右美托咪定總體劑量<8μg/kg的患者歸于低劑量右美托咪定組,≥8μg/kg的患者歸于高劑量右美托咪定組,結(jié)果顯示高劑量右美托咪定組中性粒細胞明膠酶脂質(zhì)運載蛋白增幅最低,提示對預防心臟術(shù)后AKI更有利。

LEE等將75例行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者隨機分為右美托咪定0.50μg/(kg·min)組、右美托咪定0.25μg/(kg·min)組及生理鹽水組,經(jīng)右美托咪定干預的兩組患者干擾素-γ/IL-4表達升高,CRP水平降低,且右美托咪定0.50μg/(kg·min)組與0.25μg/(kg·min)組上述指標比較差異有統(tǒng)計學意義,提示右美托咪定可能通過劑量依賴的方式來調(diào)節(jié)免疫細胞。未來仍需要大量的臨床試驗對右美托咪定與腎臟保護的劑量依賴關(guān)系進行深入研究,以期讓手術(shù)患者獲益。

4.小結(jié)

目前臨床上AKI的治療方法有限,仍以腎臟替代治療為主,因其加重患者經(jīng)濟負擔,降低患者生活質(zhì)量,故改善心臟術(shù)后AKI的預后尤為重要。早期發(fā)現(xiàn)和預防是改善AKI預后的重要途徑。右美托咪定因其抗炎、抑制交感神經(jīng)活性、減少IRI、利尿、抗氧化等優(yōu)勢,未來可能成為改善腎臟預后的重要措施之一。

Scr和尿量是確診AKI的傳統(tǒng)生物學指標,被廣泛應用于臨床,但有研究顯示只有在腎臟損傷超過50%時,Scr才發(fā)生明顯變化,從而導致GFR下降延遲。SHAPIRO等認為這些傳統(tǒng)指標的升高往往滯后于AKI48h以上,常常使患者錯過早期干預的最佳時機。中性粒細胞明膠酶脂質(zhì)運載蛋白、超氧化物歧化酶、腎損傷分子等新型指標可能在AKI的早期監(jiān)測上更有價值,這需要外科醫(yī)生和麻醉醫(yī)生的共同協(xié)作,深入研究,以期讓心臟手術(shù)患者在圍手術(shù)期獲得最大益處。

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