2022年1月14日整理發(fā)布：右美托咪定作為一種高選擇性α2腎上腺素受體和咪唑啉受體激動(dòng)藥，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果好，對(duì)患者自主呼吸影響小，被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛、ICU患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等。右美托咪定具有腦保護(hù)、心肌保護(hù)等器官保護(hù)作用，作為椎管內(nèi)麻醉和區(qū)域神經(jīng)阻滯的輔助藥可以延長(zhǎng)局麻藥的神經(jīng)阻滯時(shí)間，給藥途徑也從單一靜脈給藥擴(kuò)展到滴鼻、舌下含服、肌肉注射等。然而，右美托咪定的心血管效應(yīng)(短暫性高血壓、低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)緩)仍是不可忽略的問(wèn)題，有些患者使用右美托咪定后甚至出現(xiàn)竇性停搏。右美托咪定的心血管效應(yīng)機(jī)制目前存在兩種學(xué)說(shuō)：α2腎上腺素受體學(xué)說(shuō)和I1咪唑啉受體學(xué)說(shuō)，本文就其心血管效應(yīng)的機(jī)制做一綜述。
1.右美托咪定激動(dòng)α2腎上腺素受體
α2腎上腺素受體分型與分布：α2腎上腺素受體分為α2A、α2B、α2C3個(gè)亞型。激動(dòng)α2A受體可以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感效應(yīng)。激動(dòng)α2B受體可以引起血管收縮并觸發(fā)抗寒顫?rùn)C(jī)制。α2C受體參與應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)腎上腺釋放兒茶酚胺，可作為抗高血壓，調(diào)節(jié)心血管功能等藥物的靶點(diǎn)。α2腎上腺素受體的各個(gè)亞型在心血管中的分布不均。α2A受體分布于中樞神經(jīng)、血管壁，α2B受體分布于肝、腎、心臟、血管壁和肺臟，α2C受體分布于中樞神經(jīng)和腎臟。
右美托咪定激動(dòng)α2腎上腺素受體引起外周血管收縮：靜脈使用右美托咪定時(shí)，右美托咪定主要激動(dòng)外周血管平滑肌的α2腎上腺受體引起血管平滑肌收縮，且這種效應(yīng)呈劑量依賴(lài)性。Talke等研究表明，右美托咪定引起的血管收縮反應(yīng)是由α2腎上腺素受體介導(dǎo)的，而且這種血管收縮作用起效很快(平均起效時(shí)間2.16min，而α2腎上腺素受體介導(dǎo)的其他作用例如鎮(zhèn)靜作用和交感神經(jīng)抑制作用需要10～15min才能達(dá)到高峰)。
為了避免交感神經(jīng)的影響，該研究者對(duì)健康志愿者實(shí)施了臂叢神經(jīng)阻滯，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，使用計(jì)算機(jī)控制的輸注泵注入右美托咪定4μg/ml，泵注后15min達(dá)到0.3ng/ml的血藥濃度。采用光電容積脈搏波描記法評(píng)估手指血管中的血容量，模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換器(analogue-to-digital converter，ADC)測(cè)量值作為手指血管血容量和血管收縮程度的測(cè)量值，ADC值隨著血管的收縮而增大(ADC值基線(xiàn)為0)。結(jié)果表明，右美托咪定的血藥濃度于輸注開(kāi)始后2min達(dá)到最高(1.11ng/ml)，后逐漸下降。
15min輸注完后，測(cè)量志愿者實(shí)際血藥濃度為0.43ng/ml。ADC值在第3分鐘達(dá)到最高，值為(31±15)%，3min后ADC值隨著右美托咪定的血藥濃度降低而下降。輸注后60min測(cè)得右美托咪定血藥濃度為0.09ng/ml，ADC值為(8±6)%，提示志愿者的手指血管仍處于收縮狀態(tài)。
上述試驗(yàn)表明，右美托咪定通過(guò)激動(dòng)手指血管平滑肌上的α2腎上腺素受體引起血管收縮。但光電容積脈搏波描記法無(wú)法分辨收縮的是動(dòng)脈血管還是靜脈血管，也無(wú)法檢測(cè)到大血管的收縮情況。Arun等研究表明，哌唑嗪、育亨賓、維拉帕米均能減弱低濃度(10-9mmol/L)和高濃度(2×10-5mmol/L)右美托咪定對(duì)離體去內(nèi)皮臍動(dòng)脈的收縮作用，育亨賓的抑制作用強(qiáng)于哌唑嗪。因此，血管壁上的α1腎上腺素受體可能也參與右美托咪定的血管收縮效應(yīng)，提示右美托咪定對(duì)血管平滑肌的效應(yīng)可能還取決于血管本身的類(lèi)型。
不同類(lèi)型血管α1和α2腎上腺素受體分布情況不同，同時(shí)右美托咪定對(duì)α2腎上腺素能受體的親和力大約是α1腎上腺素能受體的1600倍，提示α2腎上腺素受體比α1腎上腺素受體更加重要。右美托咪定引起的血管收縮效應(yīng)涉及Rho激酶、蛋白激酶C、磷酸肌醇3-激酶介導(dǎo)的鈣敏化機(jī)制。
α2腎上腺素受體激活時(shí)不僅能動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)的鈣離子還能增加細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流。維拉帕米是鈣離子通道阻滯劑，能阻滯細(xì)胞外鈣離子經(jīng)L型鈣通道內(nèi)流，抑制右美托咪定引起的血管收縮。Oc等研究表明，右美托咪定能引起離體乳內(nèi)動(dòng)脈和隱靜脈收縮，與隱靜脈比較，乳內(nèi)動(dòng)脈的收縮程度更大，提示右美托咪定對(duì)動(dòng)脈血管的收縮效應(yīng)要強(qiáng)于靜脈血管。但上述試驗(yàn)沒(méi)有在小動(dòng)脈、小靜脈中進(jìn)行驗(yàn)證，因此，目前尚不明確右美托咪定在小動(dòng)脈與大、中動(dòng)脈之間，小動(dòng)脈與小靜脈之間血管收縮作用的差異。
右美托咪定在引起外周血管收縮的同時(shí)，還會(huì)激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的α2腎上腺素受體，增加一氧化氮合酶介導(dǎo)的一氧化氮釋放，從而在一定程度上抑制血管收縮。因此，右美托咪定作用于內(nèi)皮功能受損的血管時(shí)能引起更加強(qiáng)烈的收縮。一氧化氮合酶抑制劑(如亞硝基左旋精氨酸甲酯)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化抑制藥(如脂肪乳劑)在內(nèi)皮細(xì)胞功能正常的血管中也能增強(qiáng)右美托咪定的血管收縮效應(yīng)。
α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的中樞降壓機(jī)制：腦干是α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的重要作用部位。延髓中含有重要的心血管調(diào)節(jié)中樞，其中延髓頭端腹外側(cè)部(rostral ventrolateral medulla，RVLM)是整合心血管反射的興奮區(qū)域，分布有心交感神經(jīng)元和交感縮血管神經(jīng)元，即心交感中樞和交感縮血管中樞。
RVLM的神經(jīng)元直接投射到脊髓的交感神經(jīng)節(jié)前纖維，支配交感神經(jīng)的活動(dòng)，在維持交感神經(jīng)和心交感神經(jīng)緊張性活動(dòng)中發(fā)揮作用，也被稱(chēng)為縮血管區(qū)。RVLM接收來(lái)自于孤束核、延髓尾部腹外側(cè)核、疑核、中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)細(xì)胞群等部位的興奮或抑制的傳入信息，杏仁核、下丘腦外側(cè)區(qū)也有投射至RVLM的神經(jīng)纖維。在腦室內(nèi)注射右美托咪定可導(dǎo)致RVLM的神經(jīng)元活性降低，反映為兒茶酚胺氧化電流降低與平均動(dòng)脈壓的相應(yīng)降低。
位于延髓尾端腹外側(cè)部(caudal ventrolateral medulla，CVLM)A1區(qū)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元在興奮時(shí)可通過(guò)GABA能中間神經(jīng)元抑制C1區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)，導(dǎo)致交感縮血管緊張性活動(dòng)減弱、血管舒張、血壓下降?？蓸?lè)定的交感神經(jīng)抑制作用主要是通過(guò)激動(dòng)CVLM的α2腎上腺素受體導(dǎo)致GABA能中間神經(jīng)元抑制性傳入增加從而降低RVLM的興奮性。
但是，目前還沒(méi)有右美托咪定CVLM內(nèi)微注射的藥理學(xué)研究，雖然右美托咪定與可樂(lè)定同屬α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，在結(jié)構(gòu)上也有相似之處，但其對(duì)α1和α2腎上腺素受體的親和力不同，因此，不能直接通過(guò)可樂(lè)定的研究結(jié)果外推右美托咪定的中樞作用。藍(lán)斑是右美托咪定的靶點(diǎn)，是腦內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元聚集的主要核團(tuán)，參與機(jī)體的喚醒與警戒。右美托咪定激動(dòng)藍(lán)斑核的α2腎上腺素受體時(shí)，可降低血清腎上腺素和去甲腎上腺素濃度，從而抑制中樞交感神經(jīng)活動(dòng)。其效應(yīng)為抑制血管收縮，特別抑制是由警覺(jué)性相關(guān)刺激引起的血管收縮。
右美托咪定激動(dòng)RVLM區(qū)域的突觸前α2腎上腺素受體導(dǎo)致去甲腎上腺素分泌到自主神經(jīng)系統(tǒng)減少，激動(dòng)突觸后α2腎上腺素受體導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜超極化，改變神經(jīng)元放電從而降低交感神經(jīng)活性，激動(dòng)藍(lán)斑α2腎上腺受體減低血漿兒茶酚胺濃度，激活延髓被蓋部的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的疑核副交感神經(jīng)，增加迷走神經(jīng)的活動(dòng)。
綜上，右美托咪定通過(guò)激動(dòng)神經(jīng)中樞不同部位的α2腎上腺素受體導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和血管擴(kuò)張性低血壓。
2.右美托咪定激動(dòng)I1咪唑啉受體
咪唑啉受體的分型及作用：咪唑啉受體早期的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展與α2腎上腺素受體激動(dòng)劑可樂(lè)定有著密切聯(lián)系。咪唑啉受體廣泛存在于人體的各個(gè)組織器官中，目前可分為I1、I2、I3三個(gè)亞型。
(1)I1咪唑啉受體。特異性I1咪唑啉受體結(jié)合位點(diǎn)的表達(dá)較為普遍，主要表達(dá)于中樞神經(jīng)、消化、內(nèi)分泌、心血管系統(tǒng)和脂肪組織。激動(dòng)中樞神經(jīng)的咪唑啉受體可以通過(guò)抑制交感神經(jīng)而導(dǎo)致動(dòng)脈壓降低和心率減慢，使用激動(dòng)I1咪唑啉受體的藥物(包括右美托咪定)具有拮抗腎上腺素引起的心率失常的作用。I1咪唑啉受體還與糖代謝、降低胰島素抵抗、脂肪酸代謝有關(guān)。
(2)I2咪唑啉受體。I2咪唑啉受體最初通過(guò)與阿米洛瑞親和力的不同而劃分為I2A型受體和I2B型受體，I2咪唑啉受體也存在于人體各個(gè)器官當(dāng)中，在亞細(xì)胞水平，I2咪唑啉受體主要位于線(xiàn)粒體外膜，被認(rèn)為是MAOA和MAOB的新變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)。I2咪唑啉受體與機(jī)體的疼痛(化學(xué)刺激性疼痛，神經(jīng)病理性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛)有關(guān)，激動(dòng)I2咪唑啉受體還與機(jī)體的神經(jīng)保護(hù)、體溫調(diào)節(jié)有關(guān)。因此，近年來(lái)I2咪唑啉受體在麻醉與鎮(zhèn)痛領(lǐng)域近也受到了關(guān)注。
(3)I3咪唑啉受體。早期人們發(fā)現(xiàn)咪唑啉受體可能與胰島素釋放有關(guān)，但其作用機(jī)制不同于I1和I2咪唑啉受體，于是，人們提出可能存在一種I3咪唑啉受體，其可能與胰島素的釋放有關(guān)，但作用機(jī)制尚不明確。
I1咪唑啉受體參與α2腎上腺激動(dòng)藥的中樞降壓作用：α2腎上腺素受體激動(dòng)劑不僅能與中樞的α2腎上腺素受體結(jié)合，還能與RVLM上的I1咪唑啉受體結(jié)合，共同介導(dǎo)中樞降壓作用。關(guān)于α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的降壓作用是以激動(dòng)中樞α2腎上腺素受體為主還是以激動(dòng)中樞咪唑啉受體為主尚不明確。
研究表明，選擇性α2腎上腺受體阻滯劑能逆轉(zhuǎn)右美托咪定的鎮(zhèn)靜、抗交感神經(jīng)效應(yīng)、心血管作用和口干效應(yīng)，提示α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的降壓作用以激動(dòng)中樞α2腎上腺素受體為主。
在RVLM注射SKF-86466不能逆轉(zhuǎn)可樂(lè)定引起的低血壓效應(yīng)，而注射與I1咪唑啉受體結(jié)合的α2腎上腺素受體阻滯劑咪唑克生卻可以逆轉(zhuǎn)低血壓效應(yīng)，說(shuō)明I1咪唑啉受體參與可樂(lè)定的中樞降壓效應(yīng)，α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的降壓作用以激動(dòng)中樞咪唑啉受體為主。隨著第二代中樞降壓藥利美尼定和莫索尼定的出現(xiàn)，激活I(lǐng)1咪唑啉受體后的降壓作用得到了廣泛應(yīng)用。
在RVLM上I1咪唑啉受體與α2腎上腺素受體可能呈串聯(lián)狀態(tài)，位于去甲腎上腺素神經(jīng)元突觸前部，α2腎上腺素受體的位置更靠近突觸，因此，應(yīng)用α2腎上腺素受體激動(dòng)藥可以同時(shí)激動(dòng)RVLM上的α2腎上腺素受體和I1咪唑啉受體，但I(xiàn)1咪唑啉受體的激活可能只參與α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的降壓效應(yīng)，右美托咪定的負(fù)性頻率效應(yīng)仍由α2腎上腺素受體介導(dǎo)。
3.小結(jié)
右美托咪定具有收縮外周血管平滑肌和中樞抗交感效應(yīng)，其血管收縮效應(yīng)取決于不同部位、不同類(lèi)型血管的α腎上腺素受體的分布情況。右美托咪定激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞α2腎上腺素受體使一氧化氮生成增多，抑制了右美托咪定的血管收縮效應(yīng)。RVLM是心血管調(diào)控的重要區(qū)域，右美托咪定通過(guò)激動(dòng)中樞α2腎上腺素受體和I1咪唑啉受體抑制交感神經(jīng)活動(dòng)、增強(qiáng)迷走神經(jīng)活動(dòng)，導(dǎo)致心率減慢、血壓降低。
靜脈使用臨床劑量的右美托咪定會(huì)引起患者血壓的雙相改變，即外周血管收縮引起的一過(guò)性高血壓和中樞抑制引起的低血壓。自主神經(jīng)活性的改變使患者心率減慢，增強(qiáng)迷走神經(jīng)反射。因此，臨床使用右美托咪定應(yīng)重視評(píng)估患者狀態(tài)、了解患者相關(guān)病史，特別是患者是否有傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩、異位節(jié)律病史等。
右美托咪定通過(guò)激活上述受體產(chǎn)生相應(yīng)的心血管效應(yīng)，但GABA受體、NMDA受體可能也參與右美托咪定的心血管效應(yīng)。CVLM可通過(guò)GABA能中間神經(jīng)元抑制RVLM活動(dòng)，RVLM上的NMDA受體激活也可以使血壓升高。因此，右美托咪定的心血管效應(yīng)機(jī)制還需相關(guān)進(jìn)一步研究。
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